如何优化生物制药上游 生产的工艺效率
高工艺效率是生物制药生产的关键目标一I其重点在于优化工艺速度、控制成本.增加工艺灵
活性，同时保证最终产品的质量。本文将详细介绍几种可以显著提高上游工艺效率的不同方法和 技术，包括细胞系开发.工艺开发和工艺强化、实时分析和工艺集成。
文 / Andreas Castan 博士
生物制品的生产状况
多年来，许多公司生产的生 物制品中大部分产品是多肽、蛋 白、单克隆抗体和抗体片段。生 物制品生产大多采用不锈钢生物
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试验阶段，公司需要在不同的研 发阶段使用不同数量的产品；药 物批准并进入市场时，需要尽快 建立供应链等，这些均促使厂家 提高灵活性和对市场的快速响应 能力。
药物上市后，需求的不确定 性依然存在。不确定性的驱动因 素包括临床结果、根据推荐值和 临床实际情况变化的剂量水平、 患者人数变化（随着新适应症获 得批准，患者人数会发生变化）， 以及取决于药品价格和竞争情况 的市场接受度。此外，还需要缓 冲成本压力。这可能是由药物排 他性、高昂的开发成本或医疗体 系预算所致。
建立全球影响力可以帮助厂 家灵活应对突然变化的市场需 求，以及满足需求不断增长国家 (如印度、中国等国家）的市场 需求。例如，使用封闭式一次性
因此，生物制品生产的目标 是建设灵活、高效且性价比髙的 生产项目，同时可以在一个工厂 或不同工厂轻松扩产或复制，从 而在本地或全球增加产能。构建 这个平台需要从细胞系开发开 始，然后逐步简化流程。细胞 系开发是所有生物制品生产的基 础。
反应器和分批补料工艺，以及使用常规的QC和QA体系来放行成 品批次。生产设施往往规模庞大， 投资额高，投资成本也主要集中于固定成本以及上游和下游的独立工艺。
随着行业需求的变化，生物 制品生产也随行业的变化而发 展，详见表1。药物开发商希望 朝着更大的生产灵活性和更快的 市场响应能力方面发展，其部分 原因是由于市场对复杂生物分子 药物（如双抗、ADCs、溶瘤病 毒、CAR-T技术和基于RNA干 扰药物）的需求不断增长。此外 还有其他因素，例如，药物临床
加速细胞系开发
传统的细胞系开发涉及细胞 转染，分选和基干扩增能力和生 长性能的克隆评估。从开始到结 束，整个开发过程大约需要40周。 此外，还有许多增强细胞系开发 的潜在方式。
传统的筛选过程是将单个 细胞放入96孔板孔井中，筛选 50 ~ 100块板，并选出最高产 量的细胞。相比于单独筛选，操 作员将非常少量的细胞混合成 池，选择性能最好的细胞池。然 后对这个较小的细胞池进行筛 选，最终筛到单个细胞。目前市
本文作者系GE医疗生命科学战略技 术合伙人；翻译系GE医疗生命科学顾 菁博士，曹艳。
系统以较低的先期投资创建较小 的设施，也可以在多个不同的地 点，以较少的固定成本建厂。
20制
药业2020-01
流程工业
表1生物制品生产的现状和未来预期
现状
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未来预期
专注于单克隆抗体更多的产品管线不锈钢分批补料灵活且迅速响应的产能常规质量控制实时放行供应链到货时间长随时反馈的供应链设施投资>6亿美元设施投资^5千万美元专注于固定成本专注于价值成本独立的上下游工艺
统一的工艺平台
实时过•信号检测 批间和多 程监控
•批次预测 •偏差检测
变量数据 分析
图丨数据的收集和分析
面上有不同的设备可供选择。例如，荧光激活细胞分 选（FACS)结合谷氨酰胺合成酶（GS)选择系统使用， 可进一步加快工艺速度。微流体在克隆评估中，可以 在5天内得到增殖速率和细胞特异性扩增的结果。转 染是流程化开发细胞系的起点，它使得靶点整合不再 依赖随机事件，而是允许开发人员在细胞中将基因插 入预定插人点。这种特异性增加了高产细胞系的产生， 并减少下一步所需的筛选量。当这些步骤组合在一起 时，可以明显将细胞开发时间缩短至8 ~ 10周，并 可以显著缩短目标生物制剂的毒性研究时间。
加快工艺开发
优化流程的下一阶段是工艺开发阶段。首先使用 高通量系统（如平板、冻存管和微生物反应器），然 后进人平行实验室规模的生物反应器，从250 mL到 5 L或丨0 L规模的生物反应器。平行实验室必须能够 反映和预测出中控和生产规模的条件和性能，以便使 放大生产的过程尽可能顺利。
过程分析至关重要，并应该实现自动化且整合到 上游工艺和仪器中。这些分析将提供大量非常重要的 数据，诸如从原料（如细胞培养基和层析填料）获得 的数据，从生物反应器和捕获步骤中获得的数据以及 从药物产品中获得的数据。然而，挑战在于信息的获 取和存储，以及之后的评估。数据只有通过分析且具 有相关性才有价值。数据收集和分析，即将所有数据
流程
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2020-01 制药业21
o
图2端到端上下游连续处理
输人数据库到数据分析的过程， 如图1所示。
为了从数据及其分折中获取 更多信息，分析过程不仅需要査 看输出，还需要关注不同子系统 之间的交互。例如，实时监控可 用干预测如何开发•批产品并进 行偏差检测。通过批次之间的比 较，工艺开发人员可以吏好地了 解如何改进工艺和减少误差。
将分析过程越紧密集成到工 艺中，分析效果越好。理想情况 下，上下游的实时分析意味着可 以从开始到结束“动态”地修正 工艺流程，从而提高产品质量和 产量。数据来源于整个工艺流程 的信息，比如进人生物反应器的 原料、层析数据，以及纯化和过 滤步骤的详细信息。
器中。该过程汉需2周或更少的 时间，可以将上游生产前的准备 时间缩短一半。第二种是在灌流 过程中进行N-I级扩增，以培养 足够的细胞，以更高的细胞密度 为生产牛.物反应器接种。这样， 可以将生产生物反应器中的培养 时间缩短约5天。
厲性的信息反馈给流程。
整合和自动化
整合分析和优化流程为自动 化系统的潜在发展打开了大门。 自动化系统可以检测和处理过程 中的偏差，并在无需人工干预的 情况F进行修正。这种自动化的 下一步发展可能是连接上游和下
利用系统生物学进行工艺 设计
受基因组.蛋白质组和代 谢组的影响，细胞的生物学特性 会对工艺结果产生影响。通过对 路径建模并将建模知识输人工艺 开发中，可以使用系统生物学改 进宿主细胞系，还可以改进工 艺设计和培养基开发。比如，对 系统进行€改，然后分析细胞的 mRNA,可以显示与细胞周期代
游，创建整合的连续生物生产平 台（图2)。但是，完全整合的系 统需要高水平的精度、控制力和 执行力，以及可靠的试验方案来 解决问题。
最终目标
细胞系开发、工艺开发和工 艺强化、实时分析、过程整合和 自动化都是生物制药生产厂家用 于优化工艺效率的重要方法。此 外，管线研发中如何更好地降低 成本、更灵活且更快速地响应生 产，都是满足生物制品行业不断 变化需求必需考量的。然而，最
工艺强化
许多生物制药公司通过种子 生物反应器阶段（N-I级）来寻 求工艺强化的优势。另外还有两 种方法也可以提高批■:生产力。 第一种是使用高密度、大容量的 细胞库，只需一步即可放大生产。 该细胞库用于接种到1 ~ 10 L 的摇摆式灌流生物反应器。当细 胞扩增到足够的体枳和密度后， 接种到最大2 000 L的生物反应
谢相关的细胞途径上调和下调的 变化。此信息\"丨用于修正培养基， 提高特定细胞产率。
通过实时分析实现在线发布
如前文未来预期生产状态所 述，QC和QA检查及放行的步骤 非常繁琐，会明显延长生产时间。 因此，需要-款获取多个质量属 性且可以在线分析的方法。这种 快速捕获//法还可以将有关质量
大的影响可能来自于工艺改进方 面，即如何整合上游和下游工艺， 并朝着更加自动化的方向发展。 终极目标是从细胞和培养基开始 到成品完成的整个过程均能实现 完全集成和自动化。
22制约业 2020-01
流程1:业
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