J Thulesen, B Hartmann, K J Hare, H Kissow, C 豶skov, J J Holst, S S Poulsen
Gut 2004;53:1145–1150. doi: 10.1136/gut.2003.035212
作者的所属机构在文章的末尾。
类似于：奈斯福市医院18部门的Dr J Thulesen, Naestved，Ringstedgade 61, 4700
J.Thulesen@dadlnet.dk 2004.1.20日被接受出版。
背景：胰高血糖素样肽2(GLP-2)是一种特异性的调解者，因为在肠道缺乏抵抗力时有治疗作用。然而，肠道系统的生长刺激可能加速肠道中肿瘤的生长。
目标：在目前的研究中，已经知道ＧＬＰ－２对于化学诱导的结肠肿瘤的治疗的影响。 方法：在２１０雌性C５７ｂｌ鼠中，结肠肿瘤最初是由甲基化的肿瘤物质１，２－二甲肼（DMH)导致，然后用GLP-2治疗。肿瘤物质的治疗停止两个月后，135只老鼠呗分配到6组中的一种，在这一组中每天的治疗用药是25ugGLP -2,25ugGly-GLP-2(稳定的的类似物）或者磷酸盐缓冲剂（短期用10天或者长期用一个月）。剩下的75只老鼠先三个月不治疗，然后被分配到长期治疗的组，同上。
结果：尽管治疗了但所有的老鼠都长了结肠息肉。幸存的数据表明不同处理的组之间数据没有显著的区别，但是组织病理学数据表明用Gly-GLP-2治疗的老鼠负载的肿瘤有清楚明显的增加。天然的GLP-2促进肿瘤的效应并没有被提出来过，但是少量的息肉增加了接下来的长时间的治疗。
结论：目前的研究清楚的表明GLP-2促进了黏膜肿瘤的生长。我们的发现强调我们需要更进一步的研究GLP-2对于长时间治疗或者增加的胃肠癌症的敏感性的影响。
不断增加的证据表明33种氨基酸样肽胰高血糖素样肽-2（GLP-2）是肠道黏膜扩增的调解者。GLP-2是和GLP-1一起是由肠道内内分泌L细胞分泌，以细胞腔内的刺激的初级分泌物出现【4-18】。GLP-2的受体被局限于肠道、下丘脑和GLP-2被证明发挥它的作用的组织。【9，10-12】。除了调节黏膜的成长，GLP-2也增强了一些吸收酶的活性和会场运动停止的效应的调节，表明其生理学意义可能是保证最佳的肠道吸收【2，13-16】。 因为这些器官的特殊行为，由一些肠道疾病的动物模型的实验表明，GLP-2的治疗作用易筋经呗证实【7，8，17，18】。最近观察到用GLP-2治疗的病人的功能性肠道综合症临床上有所改善【8】。这个发现以及GLP-2的实验数据毫无疑问将会引起更多的临床研究。然而，GLP-2的副作用也受到了一些人的关注。特别是，GLP-2与肠道致癌作用有关的影响的研究将会有重大意义。因此，它表明患有炎症性肠道疾病的病人可能会受益于GLP-2 的治疗。然而，这些病人已经被认为由进一步增加的GLP-2而引起的肠道疾病的风险将会增加。因此，我们研究了潜在的肿瘤生长促进了在已经建立的1，2二甲肼老鼠结肠癌症模型的GLP-2的活性，这种老鼠呈现了临床的、病理学的特征与人类相似【19，20】。紧接着通过甲基化的致癌物质DMH的重复暴露的癌症归纳法，老鼠用天然的GLP-2或者Gly-GLP-2（一种新陈代谢稳定的类似物）短期长期的治疗。结肠直肠肿瘤的发生率被监测。
材料和方法 动物
动物研究以经被丹麦国家委员会对动物的研究的同意。210头雌性C57bl老鼠称重在18-20g(八周岁大小）从帕努姆研究所（丹麦，哥本哈根，哥本哈根大学）获得。他们按照水和食物的实验课程（德国，拉赫，Altromin，1314）任意饲养老鼠，在动物设备中，温度21C，适度55%，控制房间低光循环12h。 实验步骤
两个星期适应后，小鼠被安排皮下注射DMH(Sigma Chemical Co., St Louis, Missouri, USA)。每只老鼠每kg每周服用20mg DMH,坚持服用12周。DMH溶液由0.001mol/l的EDTA配制，每周重新配制，用碳酸氢钠作为缓冲溶液调节PH到6.5。在最新的用DMH致癌模型的研究中，采用不同的间隔时间【21】。以这些实验为基础，我们将老鼠分为两组，无间隔的治疗两个月（2MO）或者三个月（3MO）。在2MO无间隔治疗的实验中的老鼠被随意的分为六组，在3MO无间隔治疗的实验中老鼠被随意的分为三组。这些子组由数据一描述，分别是是甜的治疗期和一个月的治疗期，一次来证明急性和慢性的效应。所有的治疗都是每天皮下注射100ul两次25ugGLP-2(1-33)(Lars Thim, Novo Nordisk,Bagsvaerd, Denmark提供),或者25ugGly-2-GLP-2(Pepceuticals Ltd,Leicester,l联合国）或者磷酸盐缓冲剂（PBS，控制组）。这些剂量是以目前的高特异性肽类的研究为基础设置的【22】。Gly-2-GLP-2是一种代谢稳定的带有一个二位的甘氨酸代替了丙氨酸的GLP-2类似物。
在实验过程中，每周都观察动物以得到结肠肿瘤的证据（即，恶臭的粪便，直肠的下垂，或者精神委顿）（表一）。
在尸体解剖中，老鼠用CO2致死，和结肠和直肠充满了4%的多聚甲醛和清除了。结肠在径向上在它的对系膜缘切断，安装聚乙烯感光板，二十四小时固定。样本用水冲洗，用切片经碱性绿3 BX将整个系统染色【23】。染色后，用自来水冲洗，储存在70%的乙醇中。研究和浸渍式超显微镜拍照没入乙醇的结肠的表面。肿瘤的数量和大小的监测以不知情的方式进行，组织样品的来源并不被研究者知道。肿瘤根据大小进行分类：小于0.5mm小的；0.5-1.0mm中等的；大于1.0mm大的。根据宏观的记录，由这些肿瘤组织（大多数可疑的肿瘤）制成组织切片进行组织学的估计。组织样品被脱水并被植入石蜡，并被切成10um
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