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抗帕金森病药物恩他卡朋的药理作用与临床评价

来源：独旅网

　ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.2中国新药杂志2007年第16卷第2期　

新药述评

袁莉娟,纪立伟

(卫生部北京医院药学部,北京100730)

　　[摘要]　恩他卡朋是一种特异性的儿茶酚胺2O2甲基转移酶(COMT)抑制剂。它可与左旋多巴合用,治疗帕金森病患者的剂末现象,增加患者“开”的时间,减少“关”的时间。临床研究表明多数患者对于恩他卡朋耐受性较好。现综述其药理作用、药动学及临床评价。

[关键词]　恩他卡朋;药理作用;药动学;帕金森病

[中图分类号]R97115　　[文献标识码]A　　[文章编号]1003-3734(2007)02-0171-04

Pharmacologyandclinicalevaluationofanew

antiparkinsonianagententacapone

YUANLi2juan,JILi2wei

(DepartmentofPharmacy,BeijingHospital,MinistryofPublicHealth,Beijing100730,China)

[Abstract]　Entacapone,aninhibitorofcatechol2O2methyltransferase(COMT),hasbeenad2junctivelyusedtotreatParkinsonπsdiseasewithlevodopa.Clinically,itincreasesPDpatients“on”peri2odandreduces“off”period.Entacaponeiswelltolerated.Thisreviewpresentsthepharmacology,phar2macokineticandclinicalevaluationofentacapone.

[Keywords]　entacapone;pharmacologicaleffect;pharmacokinetics;Parkinsonπsdisease

　　帕金森病(Parkinsonπsdisease,PD)是老年人群

中较为常见的一种慢性神经系统变性疾病。以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要临床表现。复方左旋多巴是世界公认的治疗PD最有效的药物,被称为“金标准”。但随着疾病的进展和药物治疗时间的延长,在应用复方左旋多巴治疗3～5年后,大多数患者会出现一些并发症如症状波动、运动障碍及肌力障碍等不良反应,简称“Wearingoff”现象。因此,需要采用其他的方法来优化左旋多巴的疗效。

恩他卡朋(entacapone,商品名Comtan,简称Ent)是一种特异性、外周可逆的儿茶酚胺2O2甲基转移酶(COMT)抑制剂,为诺华公司研制生产的一类新药。1999年10月,该药被美国FDA批准上市用于PD的辅助治疗。近几年来,各国开展了多项Ent的临床研究。现对Ent的药理作用、药动学与临床应用进行综述。　药理作用

左旋多巴口服后,绝大部分药物在外周被多巴胺脱羧酶(DDC)和COMT代谢,只有大约1%的剂量到达脑组织。左旋多巴和DDC抑制剂(苄丝肼或卡比多巴)联合应用后,加用COMT抑制剂使左旋

多巴在外周的代谢减少,提高了左旋多巴的生物利用度,使更多的左旋多巴进入中枢,提高了脑内左

[1]

旋多巴的利用度。多巴胺在脑内最终失活主要取决于单胺氧化酶(MAO)和COMT的作用,通过COMT抑制剂来抑制脑内多巴胺的甲基化,从而阻止其降解。COMT抑制剂在中枢还可以降低尾状核、豆状核内的多巴胺分解代谢,使脑内可利用的左旋多巴含量增加,提高其生物利用度。在外周血与脑内

-1

Ent对COMT的抑制作用与剂量有关。30mg・kgEnt可降低纹状体高香草酸(HVA)水平,而较小剂量Ent只在外周血中选择性地抑制COMT,并且对

[2]

COMT的抑制作用为可逆的。COMT抑制剂通过改变血浆左旋多巴动力学及延长其半衰期,不增加左旋多巴血浆峰浓度(Cmax),而增加其生物利用度,并减少左旋多巴高峰剂量出现的不良反应,从而减少左旋多巴长期治疗后产生的症状波动。

患者口服Ent200mg,约1h达Cmax(1160～1500μg・L

-1

),达峰时对COMT的抑制作用为

60%,4h后为10%,左旋多巴的Cmax不变。服用Ent2h后使COMT40%～65%的活性被抑制,使左旋多巴的半衰期(t1/2)延长了75%。应用Ent30

—171—

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mg・kg时,肝脏的COMT活性几乎100%被抑制,10mg・kg时脑、肝内80%的COMT受抑制。

-1

　药动学

本品口服吸收迅速,但个体内与个体间差异很大。在体内呈广泛的首关代谢,一次口服给药后的平均生物利用度约为35%,食物对本品的吸收没有显著影响。本品经胃肠道吸收后,迅速分布于外周组织,分布容积为20L。静注后,药物的消除主要分为2相,约92%的药物在β期清除,清除t1/2β为30min,约10%在α相清除,t1/2α为2.4～2.5h。总清除率约为800mL・min。口服200mg后,t1/2为1～2h,与左旋多巴的血浆t1/21.7h相似。本品与血浆蛋白广泛结合,主要与白蛋白结合。少量Ent的(E)异构体转变为(Z)异构体,(E)异构体占本品AUC的95%,(Z)异构体和其他微量代谢产物占剩余的5%。本品的清除主要通过胆道排泄,有80%～90%的药物经粪便排泄,约10%～20%通过肾脏排泄,除微量药物以原药在尿中出现外,约95%的药物与葡萄糖醛酸结合,尿中发现的代谢产物仅约1%经过氧化。

本品在青年和老年人中的药动学特点相似。尚未进行不同性别Ent药动学的研究。肝功能不全的患者服用本品的生物利用度显著增加。肾功能不全不影响本品的药动学。对正在接受透析治疗的患者应考虑延长给药间隔。　国内外的临床研究

Ent可以作为一线治疗药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物

(疗效逐渐减退现象)。不能控制的PD的“剂末恶化”报道的平行随机、双盲研究中,对

301例已有症状波动的PD患者应用Ent(200mg)或安慰剂,伴左旋多巴治疗24周,在停用Ent2周后进行随访。记录其“开”与“关”的时间,用统一的帕金森病评分表(UnifiedParkinsonπsDiseaseRatingScale,UPDRS)分析结果。发现Ent组患者比安慰剂组在

Poewe等

[3]

-1

可通过减少左旋多巴剂量来控制症状的产生。在主要症状、心电图(ECG)或实验室检查结果方面没有差别,认为Ent是左旋多巴的一个有效而安全的扩展剂和增强剂,对PD患者可增强左旋多巴的疗效。

[4]

Reichmann等报道的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究中,270例PD患者随机接受Ent200mg或安慰剂,qd,与患者既往服用的每一剂量的左旋多巴/DDCI同时服用。采用UPDRS各部分评分相对于基线的变化及日常生活功能量表(Ac2tivitiesofdailylivingADL)的得分对患者进行评估。结果在ADL得分方面Ent组与安慰剂组相比有明显的改善,在第5周和第13周研究数据分别为-213和-017(P=010001),两组间有统计学差异,UPDRS评分在Ent组和安慰剂组分别为-5.0和-2.9(P=0103)。Ent组在长期治疗中也显示出了较好的耐受性和安全性。

[5]

Rinne等进行了一项对已服多巴胺脱羧酶抑制剂的患者联合服用左旋多巴和Ent的临床研究。对376例PD患者进行双盲、平行、安慰剂对照的多中心试验。试验组服用Ent200mg、对照组服用安慰剂和左旋多巴/卡比多巴。研究中可同时服用其他抗帕金森病药物(金刚烷胺、抗胆碱能药、司来吉兰、多巴胺激动剂),疗程24周或26周。研究排除标准包括非典型或2型帕金森病、老年痴呆症、精神失常或严重系统性疾病。患者清醒状态下每隔30min记录家庭日记中“开”期所占的百分数作为主要观察指标。在随访中研究者依据UPDRS和全球评价法对患者进行评估。同时检查心电图、尿液、肝功能、血生化。与对照组相比,Ent组的“开”期时间每天增加了大约1h(P=0.003)。在原来“开”期时间较短的患者中这种变化更显著。另外,晚间“开”期时间的增加比白天多。24周后,Ent组与对照组相比,总UPDRS分数平均增加3.5分(增加约10%),

-1

而平均总剂量为100mg・d(减少了12%)。报道在一大样本、多中心的开放试验中,899例“剂末恶化”的PD患者根据正在服用的左旋多巴的每日剂量被分为3组,再加服Ent200

-1

mg・d,治疗4周后初期的疗效用研究者总体评估变化量表进行评分,患者的生命质量用PD患者调查问卷表(ParkinsonπsDiseaseQuestionnaire8,PDQ28)

Onofrj等

[6]

生活日记和UPDRS运动的评分方面有显著改善

(P<0105),症状波动患者的“开”期增加(1.7h),而“关”期减少(1.5h),Ent组比安慰剂的改善更显著

-1

(P<0.05),Ent组左旋多巴剂量可减少54mg・d,

-1

安慰剂组左旋多巴的用量却增加了27mg・d(P<0.05)。在Ent停药后失去上述作用。在使用控释和标准的左旋多巴患者之间进行比较时,出现了运动障碍(Ent组34%,安慰剂组26%)并伴恶心(分别为10%和5%),大多在治疗开始后立即出现,通常—172—

进行评估。结果表明76.5%患者“剂末恶化”有较明显的改善,PDQ28的评分自基线降低了1.8。这个研究证实和扩展了Ent早期的研究结果,即用Ent和传统的左旋多巴/DDCI联用,能够显著改善PD

　ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.2中国新药杂志2007年第16卷第2期　

患者的剂末症状,提高生活质量,并且在目前的左旋多巴/DDCI的用量基础上不需要再增加服用的次数。

张振馨等报道由中国5家大型医院联合进行209例为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,评价Ent作为左旋多巴的辅助药物治疗PD患者“剂末恶化”的疗效和安全性。根据患者日记记录的“开”和“关”期时间、UPDRS各部分评分、研究者总体评估变化量表和左旋多巴每日剂量来评定疗效。结果显示,Ent治疗12周时意向性治

-1

疗人群“开”期时间自基线的(714±118)h・d延长

-1

至(911±215)h・d;“关”期时间自基线的(618±-1-1

212)h・d缩短至(512±218)h・d;UPDRS2Ⅲ平均得分自基线的(3617±1113)减少至(3010±1414);左旋多巴剂量自基线的(58912±26413)

-1-1

mg・d减少至4周的(56115±24811)mg・d;总体评估变化量表检查显示6919%的医生主观感觉到病情好转。与安慰剂组相比差异均有统计学意义。治疗后病情“剂末恶化”总体变化评估,Ent组主观感觉治疗有效的百分比高于安慰剂组2倍以上,差异有统计学意义。此外,与基线相比,治疗第4周

-1

时,Ent组左旋多巴平均用量减少2717mg・d,合并使用其他抗PD药物的人数减少。　药物相互作用临床试验中发现,Ent与异丙肾上腺素、肾上腺

α2素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、甲基多巴

等由COMT代谢的药物合用需特别引起注意,因药物的相互作用可能导致心率加快、心律失常和血压改变等。患者应同时进行心电监测观察是否有心律失常和其他心脏疾病的变化,因为Ent可能干扰含

[8]

儿茶酚胺结构药物的代谢并增强它们的作用。吗氯贝胺为选择性、可逆的MAO2A抑制剂,在一项研究Ent(200mg)和吗氯贝胺(150mg)随机、双盲、单剂量、交叉试验中,监测了12例健康男性的血压、心率、ECG和儿茶酚胺血药浓度的变化,Ent和吗氯贝胺的血液动力学和儿茶酚胺的浓度均未见显著异常。1例受试者在平卧时感觉胸部不适,但24h动态心电图监测未见异常,头痛和困倦在试验组和安慰剂的发生率相似。司来吉兰是一种选择性的MAO2B抑

-1

制剂。在研究Ent(600～800mg・d)、司来吉兰10mg・d和安慰剂的随机、双盲、单剂量、交叉试验

-1

[7]

验,另外1例患者出现恶心、腹泻、困倦、胸痛、关节

痛,治愈出院后退出研究,她在以前参加司来吉兰和左旋多巴/苄丝肼研究时也曾出现过上述症状。

Ent应避免与非选择性MAO抑制剂合用,如苯

乙肼、环苯丙胺。由于它主要经胆道排泄,也应避免与利福平、红霉素、氯霉素、考来烯胺、氨苄西林、丙磺舒等药物合用。因其在胃肠道能与铁形成螯合物,故和铁制剂的服药间隔至少2h。在治疗浓度范围内,人血浆中未结合的部分约占2%,Ent不置换其他与蛋白广泛结合的药物(如华法林、水杨酸、地西泮),而这些药物中的任何一种在治疗浓度或更高浓度时亦不会对本品产生有显著意义的置换。特别注意的是Ent增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5%～10%,因此,服用左旋多巴/苄丝肼制剂的患者在开始合用本品时需要较大幅度地减少左旋多巴的用量。　药物不良反应现有临床研究表明,多数患者对于Ent耐受性较好。口服Ent的不良反应报告率>5%,包括增加运动障碍25%,恶心14%,呕吐4%,痉挛10%,腹泻10%,尿液变色10%等消化道和神经系统的反应。国外报道4个Ⅲ期6～12个月的临床试验和6个开放的扩展试验,共计超过900例连续使用Ent最长达4年的患者,证实Ent安全性良好。

[11]

Myllyl等对326例PD患者应用Ent进行12个月的双盲对照随机试验和安全性研究,由于不良反应而中断者治疗组14%,安慰剂组11%;因多巴胺能作用增强,异动症作为不良反应事件在治疗组比安慰剂组更常见;Ent对肝酶、ECG和实验室指标均无

[12]

影响。Waters等认为Ent可使应用左旋多巴治疗患者的多巴胺能不良反应增强,包括运动障碍、恶心和幻觉。这些不良反应可以通过减少左旋多巴剂量来控制。必须明确的是通过调整左旋多巴的用量,而不是调整COMT抑制剂用量来控制如异动症等

[7]

的多巴胺能不良反应。张振馨等报道的协和医院等5家医院所进行的临床研究中,最常见的不良事件是多巴胺能反应、胃肠道症状和尿色改变,未见严重的肝功能损害和其他严重的实验室异常。由于不良反应而提前退出的患者比例很低(119%),且与安慰剂组(110%)相比差异无统计学意义。本研究病例胆碱能不良反应尽管和对照组相比差异不明显,但与西方同类研究相比,Ent组发生幻觉的比例较高,异动较少。前者可能与我国患者合并应用安

—173—

[9,10]

中,在血压、心率、血液动力学及实验室检查方面未见统计学差异。在试验中有2例入院治疗,其中1例出现肺炎和尿潴留,经治愈出院后继续参加试

[5]

　ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.2中国新药杂志2007年第16卷第2期　

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坦、金刚烷胺和D2受体激动剂治疗的比例较高有关。运动障碍较少可能与我国患者左旋多巴平均日服量较少有关。在服用左旋多巴试验期间,PD患者经常发生体位性低血压,所以对心脏病患者应监测电生理、血压和药物浓度。　结语

综上所述,Ent作为左旋多巴的辅助药物用于治疗PD患者的“剂末恶化”,疗效明显而且安全性较高。随着我国人口老龄化,PD患者的人数也呈逐年上升的趋势,Ent可以显著提升患者的生存质量,为PD的治疗提供了一个新的发展方向。目前,国外已生产本品的复方制剂,即由Ent、左旋多巴、卡比多巴3种药物按不同比例组成。每日服用1粒,可大大提高患者的依从性,且显著提高疗效,降低因左旋多巴的血浆浓度不稳定而易发生的运动障碍等并发症。[作者简介]　袁莉娟(1972-),女,主管药师,主要从事医

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编辑:杨青/接受日期:2006-10-10

舒芬太尼注射液

徐春敏,朱乐亭,韩　容

(首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京100050)

　　[关键词]　舒芬太尼;阿片类镇痛药;芬太尼;吗啡

[中图分类号]R97111　　[文献标识码]B　　[文章编号]1003-3734(2007)02-0174-03

　　[通用名称]　sufentanil,舒芬太尼[商品名]　舒芬尼[化学名称]　N2{42甲氧甲基212[22(22噻吩基)乙基]242哌啶基}2N2苯基丙酰胺

[性状]　无色澄明液体

[药理作用]　本品是一种强效阿片类镇痛药,

同时也是一种特异性μ2受体激动剂,对μ2受体的亲

和力比芬太尼(fentanyl)强7～10倍。小鼠热板法测得本品的镇痛活性为芬太尼的913倍,大鼠甩尾法则为1515倍

[1]

,而且有良好的血液动力学稳定

性,可同时保证足够的心肌氧供应。其脂溶性较高,更适合于硬膜外麻醉。

—174—

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