维普资讯 http://www.cqvip.com 质子泵抑制剂在消化性溃疡 南方医科大学南方医院消化内科龚伟姜泊 ［中图分类号］Ｒ５７３．１［文献标识码］Ａ 【文章编号］１６７１—９４５Ｘ（２００８）０７—００４３—０３ 随着抑酸剂的出现，针对胃酸 相关疾病如消化性溃疡、返流性 食管炎的治疗手段发生了重大变 革，从以外科手术预防复发为主 转变为抑酸治疗为主，Ｈ２受体拮抗 剂出现后使消化性溃疡的治愈率 达到７Ｏ％～８５％，但停药后复发率仍 高达６０％￣７０％（Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ Ｃ， Ｐｅｌｏｓｉｎｉ工’Ｄｉ Ｍａｒｉｏ Ｆ．２００５）。 抑制胃酸分泌不具有Ｈ２受体拈抗作 用，而是对Ｈ ／Ｋ＋－ＡＴＰ酶起抑制作 用，由此发现了ＰＰＩ。ＰＰＩ是特异性 抑制Ｈ ／Ｋ十一ＡＴＰ酶活性的药物，均 为弱碱性苯并咪唑类化合物，随血 液进入胃壁细胞的分泌小管和泡 腔，与Ｈ 结合质子化后不能再反 弥散进入细胞膜而局部聚集，在酸 作用下进一步形成活性产物次磺酰 胺，再与质子泵半胱氨酸的ｓＨ基特 清除的药物有明显的相互作用。 由于ＣＹＰ２Ｃ１９的基因多态性，导致 该同工酶的活性及第一代ＰＰｌ的代 谢表型发生了变异，使不同个体间 的ＣＹＰ２Ｃ１９表现型存在着强代谢型 （ＥＭ）和弱代谢型（ＰＭ）之分。另外， 抑酸的不稳定性、发挥作用需要浓 聚和酶的活性、半衰期短等局限性 影响了临床的应用；影响疗效因素 自１ ９８８年第一个质子泵抑制剂 （ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）奥 多（如易受进餐和给药时间、给药 途径的影响）；起效慢、治愈率和 缓解率不稳定，甚至一些病人出现 奥美拉唑耐药或失败；不能克服夜 异性结合，不可逆地使酶失活，直 到新的质子泵产生，壁细胞才恢 复泌酸功能，因此ＰＰＩ的药效比血 浆药物半衰期长，通常每天用药１ 次，药效可持续２４ ｈ。ＰＰＩ对功能 活跃的“活性泵”结合能力强，对 “静息泵”亲和力差，质子泵更新 在夜间活跃，新生质子泵活性强， 加上早晨是壁细胞兴奋期，此时产 生大量“活性泵”，故早晨餐前服 药，抑酸作用最强（Ｂｅｓａｎｃｏｎ Ｍ， Ｓｉｍｏｎ Ａ，Ｓａｃｈｓ Ｇ，ｅｔ ａｊ．１９９７； 美拉唑上市以来，质子泵抑制剂己 成为胃酸相关性疾病治疗的主要药 物。质子泵抑制剂能够特异性和非 竞争性地作用于Ｈ ／Ｋ＋－ＡＴＰ酶，抑 制壁细胞泌酸的最终环节，抑酸 间酸突破等，由此可见，第一代 ＰＰＩ的药效发挥受代谢影响极大， 使疗效存在显著的个体差异。 第二代ＰＰＩ（雷贝拉唑、埃索 能力大大超过Ｈ２受体拮抗剂（Ｈ２一 ＲＡ）等所有传统抑酸药，从而使消 化性溃疡病的治愈率也提高了近 ２０％左右（Ｃｕｎｍ ＭＣ，ＳｔｅｐＨｅｎｓ ｊｃ， Ｓｔｅｗａｒｔ ＪＡ，ｅｔ ａｊ．Ｉ９９８）。近 美拉唑、艾普拉唑）则有共同的优 点，起效更快，抑酸效果更好，能 ２４ｈ持续抑酸，个体差异少，与其 它药物相互作用少。新一代ＰＰＩｓ的 年来，ＰＰＩ在原有的基础上不断创 新，新的ＰＰＩ也陆续在中国上市， 本文就ＰＰＩ在消化性溃疡领域中的 应用做一简要的介绍。 进步首先是药效更强，这和化学结 构改变有关，如埃索美拉唑是奥美 Ｗｅｌａｇｅ ＬＳ，２００３）。 拉唑中作用强的ｓ一异构体，把药效 ２．国内已上市的ＰＰＩ比较 目前国内上市的Ｐ Ｐ Ｉ有奥 美拉唑（ＯｍｅｐｒａＺ０ｌ ｅ）、兰索拉 唑（Ｌａｎ ｓｏＰｒａｚｏｌ ｅ），泮托拉 唑（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、雷贝拉唑 （Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌ ｅ）、埃索美拉唑（ Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）以及最近上市的艾普 拉唑（Ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）。第一代ＰＰＩ（奥 美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑）依 赖肝细胞色素Ｐ４５０同工酶（ＣＹＰ２Ｃ１９ 差的Ｌ一异构体剔除后，其抑酸作用 大大增强。而艾普拉唑结构上新添 的吡咯环吸电子能力强，与酶结合 容易，艾普拉唑对质子泵的抑制活 １．作用机制 Ｉ ９７３年证实在壁细胞微粒体内 存在Ｈ ／Ｋ＋－ＡＴＰ酶，即质子泵，功 能是向细胞外分泌Ｈ （即质子）， 故称之为质子泵。Ｈ ／Ｋ十一ＡＴＰ酶位 于壁细胞的光面管泡及泌酸小管膜 性是奥美拉唑的ｌ６倍，雷贝拉唑的 ２倍；其次新一代ＰＰＩ有药代动力学 方面优势，如雷贝拉唑的解离常数 （ｐＫａ）值较高，因此在壁细胞中 上，能与Ｋ 交换而主动将Ｈ 泵出到 分泌小管内。当时认为咪唑环结构 对Ｈ２受体拮抗作用是必须的，但研 究发现某些含咪唑环的化合物强烈 能更快聚积，更快和更好地发挥作 用。再次新一代ＰＰＩ较少依赖肝Ｐ４５０ 和ＣＹＰ３Ａ４）进行代谢和清除，因 此，与其它经该同工酶进行代谢和 酶系列中的ＣＹＰ２Ｃ１９酶代谢。另外， 第二代ＰＰＩ半衰期相对较长，因此保 Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ＣＫｉｎａ Ｐｒｅｓｃｎｐｔｉｏｎ Ｄｒａｇ ２００８ ７ Ｎｏ ７６ ４３ 维普资讯 http://www.cqvip.com 持有效血药浓度时间较长，抑酸作 用更持久，尤其是新上市的艾普拉 唑，半衰期为３．０～４．０小时，为所 有ＰＰＩ中最长的，因而作用也最持 久（Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ Ｃ，Ｐｅｌｏｓｉｎｉ Ｉ， 表明，与奥美拉唑相比，埃索美拉 唑治疗ＤＵ４周的愈合率相当，但在 缓解胃肠道症状方面（如上腹痛、 预防和治疗。奥美拉唑可广泛用 于胃、十二指肠病变所致的上消 化道出血，泮托拉唑静脉滴注也 常用于急性上消化道出血。消化 性溃疡合并出血时，迅速有效地 提高胃内ｐＨ值是治疗成功的关键。 血小板在低ｐＨ值时不能聚集，血凝 块可被胃蛋白酶溶解，其他凝血 反酸、烧心感）明显优于奥美拉唑 （Ｍｉｎｅｒ Ｐ ＬＪｒ，Ｋａｔｚ ＰＯ，Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｄｉ Ｍａｒｉｏ Ｆ．２００５；牛春燕，２００３； Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．２００５）。 ｅｔ ａ１．２００３）。最新上市艾普拉唑 与其它５￣ＰＰＩ相比在结构上新添了 ３．ＰＰＩ在治疗消化性溃疡中 的应用 ３．１消化性溃疡 研究表明，Ｐ Ｐ Ｉ常规剂量 （奥美拉唑２０ ｍｇ／ｄ、兰索拉唑 ３０ ｍｇ／ｄ、泮托拉唑４０ ｍｇ／ｄ，雷贝 拉唑２０ ｍｇ／ｄ）治疗十二指肠渍肠 机制在低ｐＨ值时也受损，而ｐＨ值为 ７．０时胃蛋白酶不能溶解血凝块， 故胃内ｐＨ值７．０时最佳。另外，静 脉内使用ＰＰＩ可使胃内ｐＨ值达到６．０ 以上，能有效改善上消化道出血的 预后，并使再出血率、输血需要量 和紧急手术率下降。Ｌｅｏｎｔｉａｄｉｓ在 对２ｌ项随机对照研究包括２ ９ｌ５名 患者的荟萃分析表明：质子泵抑 制剂对于死亡率降低无显著性差 异［０Ｒ １．１ｌ，９５％Ｃ１ ０．７９一１．５７； （ＤＵ）和胃渍肠（ＧＵ）均能取得满 意的效果，明显优于Ｈ２受体拮抗 剂，且５种ＰＰＩ的疗效相当。对于 ＤＵ，疗程一般为２～４周，２周愈合 率平均为７０％左右，４周愈合率平 均为９０％左右；对于Ｇｕ，疗程一般 一需要治疗的人数（ＮＮＴ）无法计算］， 个吡咯环，吸电子能力强，与酶 但该疗法可以降低再出血率（ＯＲ 为４～８周，４周愈合率平均为７０％左 右，８周愈合率平均为９０％左右。其 结合容易。北京大学第三医院等 ０．４６，９５％Ｃ１ ０．３３～０．６４；ＮＮＴ为 ｌ０家临床中心研究表明艾普拉唑对 １２）和接受手术治疗率（ＯＲ ０．５９， ９５％Ｃ１ ０．２５～０．６８；ＮＮＴ为２０）； 对ｌ０例方法学质量分级最高的采 取荟萃分析后，所得结果与上述 相似：死亡率（ＯＲ ０．９６，９５％Ｃ１ ０．４６—２．０１），再出血率（ＯＲ ０．４１， ９５％Ｃ１ ０．２５—０．６８；ＮＮＴ为１０）； 中雷贝拉唑在减轻消化性溃疡疼痛 质子泵的抑制活性是奥美拉唑的ｌ６ 方面优于奥美拉唑且耐受性好。雷 贝拉唑在第４周对Ｄｕ和第８周对ＧＵ的 治愈率与奥美拉唑相同，但雷贝拉 唑对２４ ｈ胃内ｐＨ＞３的时间（９９．３％） 明显长于奥美拉唑２０ ｍｇ／ｄ治疗的 病人（８７．３％），能够更快、更明显 地改善症状，６周时疼痛频率和夜 倍，雷贝拉唑的２倍。艾普拉唑对 ＤＵ的２周和４周愈合率分别达７７．８％和 ９３％，优于奥美拉唑（分别为７５％和 ９０％），但不良反应率仅为８％，低 于奥美拉唑（儿．５％）。相对于前５ 种ＰＰＩ，艾普拉唑经ＣＹＰ３Ａ４代谢而不 是经ＣＹＰ２Ｃ１９代谢，因此完全避免了 ＣＹＰ２Ｃｌ９基因多态性对其疗效的影 响。国内对ＩＩ期临床的１２例患者进 行了血样的代谢型分析，证明强、 弱代谢型（ＥＭ、ＰＭ）患者问治愈率 接受手术治疗率的（ＯＲ ０．６２，９５％ Ｃ１ ０．４６—０．８３；ＮＮＴ为２５）。因 间疼痛完全缓解更持久且有很好的 耐受性（Ｄｅｋｋｅｒｓ ＣＰ，Ｂｅｋｅｒ／Ａ， Ｔｈｊｏｄｌｅｉｆｓｓｏｎ Ｂ，ｅｔ ａｊ．１９９９： 此可见，质子泵抑制剂可以降低 消化性溃疡再出血的风险，并可 减少接受手术治疗的概率，但对 于总死亡率的降低并无多少意义 （ＬｅｏｎｔｉａｄｉＳ ＧＩ，Ｓｈａｒｍａ ＶＫ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＭＰ，１９９９）。埃索美拉唑 是奥美拉唑的ｓ一异构体，相对于奥 美拉唑，具有更高的生物利用度， 给药后吸收迅速，１～２ｈ即可达血药 峰值，５天胃ｔ￣ｐＨ＞４的平均时间为 １４ｈ，较奥美拉唑、兰索拉唑、泮 托拉唑、雷贝拉唑四种ＰＰＩ明显增 加。且持续抑酸作用时间更长，因 此能够快速、持久缓解症状。研究 ４４｛中国处方药２００８ ７ Ｎｏ ７６ 没有个体差异；对ＩＩＩ期临床的４７６名 患者名患者进行了血样的代谢型分 Ｈｏｗｄｅｎ ＣＷ．２００５）。析，统计结果表明三种代谢型（ＰＭ 、３．３根治幽门螺杆菌（ＨＰ） 目前已证实，ＨＰ感染与包括 胃炎、消化性溃疡、和胃ＭＡＬＴ淋 巴瘤等在内的多种胃肠道疾病有 ＨｅｔＥＭ、ＨｏｍＥＭ）患者问痊愈率没 有个体差异（胡晋红等）。 ３．２急性消化性溃疡出血 ＰＰＩ可抑制胃酸分泌，提高胃 内ｐＨ值，有助于上消化道出血的 关， 消化性溃疡往往有｝Ⅱ）感染， ＤＵ患者 阳性率可达９０％－－１００％，ＧＵ 维普资讯 http://www.cqvip.com
患者ＨＰＩＩＨ性率也在６５％４７０％之间， ＨＰ阳性人群消化性溃疡发病率为阴 性人群的６４１０倍（Ｓｃｏｔｔ ＬＪ，Ｄｕｎｎ ＣＪ。Ｍａｌｌａｒｋｅｙ Ｇ，ｅｔ ａ１．２００２）， 作用（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ，Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｋ， ＮＡＢ的发生机制可能和下列因素有 关：夜间质子泵更新激活，ＰＰＩ的 血浆半衰期短，ＰＰＩ血药浓度下 降后抑酸效用减弱；夜间迷走神 经兴奋性高，胃酸分泌增加；受 ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性的影响，ＰＰＩ抑 酸效果存在个体差异，ＥＭ型中， ＮＡＢ发生率高；Ｈｐ感染者ＮＡＢ发生 率低（李骢．２００３）。因此，开发 Ｔｏｍｉｎａｇａ Ｋ，ｅｔ ａ１．２０００）。埃索 美拉唑的体外抑菌实验也证实某些 ＨＰ菌株对它更敏感，其敏感性为奥 美拉唑的２４６４倍（Ｇａｔｔａ Ｌ，Ｐｅｒｎａ Ｆ，Ｆｉｇｕｒａ Ｎ，ｅｔ ａ１．２００３）。荟萃 因此当前国内外ＨＰ共识意见均将消 化性溃疡伴有ＨＰ感染的患者列为第 一位“必须”根除的适应证（第三 分析结果表明：标准剂量的埃索美 拉唑１周三联方案对目标治疗人群 的疗效可达８５％，与奥美拉唑１周三 联方案（８２％）差异无显著统计学意 义，但如果将埃索美拉唑剂量增 加到４０ ｍｇ每天２次，对ＨＰ的根除率 可显著提高￣ＩＪ９６％（Ｇｉ ｓｂｅｒｔ ＪＰ， 次全国幽门螺杆菌感染若干问题 共识报告，２００８；Ｍａｌｆｅｒｔｈｅｉｎｅｒ Ｐ，Ｍｅｇｒａｕｄ Ｆ，０’Ｍｏｒａｉｎ Ｃ， 半衰期长，抑酸效果不受ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因多态性影响的ＰＰＩ就成为新一 ｅｔ ａｊ．２００７）。ＰＰＩ抗ＨＰ的作用表 现在两个方面：首先，ＰＰＩ可抑制 ＨＰ的三磷酸腺苷酶活性，从而发挥 直接的抗ＨＰ作用；其次，ＰＰＩ可与 抗生素发挥协同作用，许多抗生素 在体外有很强的ＨＰ能力，但因不耐 代ＰＰＩ的发展方向。艾普拉唑因为 在所有ＰＰＩ中半衰期最长，并且经 ＣＹＰ３Ａ４代谢，不受ＣＹＰ２Ｃ１９基因多 态性的影响，因此在克）Ｊ￣．ＮＡＢＳ上 Ｐａｊａｒｅｓ ＪＭ．２００４）。国内进行的多 项临床试验也证实，埃索美拉唑１ 周三联方案对Ｄｕ患者ＨＰ溃疡愈合率 为８０％４９０％，ｆｔＰ根除率为９０％，症状 缓解率为８５％４ １００％，依从性和安全 性良好（冯垫，郑斯杰．２００３；王 较其他ＰＰＩ有明显的优势。研究表 明，奥美拉唑相比，艾普拉唑１０ ｍｇ 可显著缩短ｐＨ＜４时间，减少ＮＡＢ 的发生。另外，新研制中的泰妥 拉唑（Ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏ１ｅ）在结构上 由一个咪唑吡啶环替代了苯并咪 酸而在胃酸中易被降解，不能充 分发挥作用，ＰＰＩ可使胃内ｐＨ值升 高，为抗生素发挥抗ＨＰ作用提供了 较好的ｐＨ环境，使不耐酸的抗生素 能发挥最大的杀菌效应。目前最有 效的根除ＨＰ的方法是以１种ＰＰＩ）Ｊ＇Ｈ２ 种抗生素组成的三联疗法，在欧洲 Ｍａｓｔｈｉｃｈｔ ＩＩＩ共识报告以及我国第 静，王铁武，张燕萍，等．２００３）。 ４．存在问题与发展趋势 第一代ＰＰＩ因为经济，花费少， 目前已广泛应用于临床，但也呈现 出许多不足之处，如起效缓慢、 唑环，半衰期长达２天以上，药效 可延长达停药后５天。虽然起效比 其他ＰＰＩ慢，但作用稳定持久，抑 酸强度和埃索美拉唑相似，但ＮＡＢ 现象显著减少（Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ Ｃ， Ｐｅｌｏｓｉｎｉ Ｉ，Ｄｉ Ｍａｒｉｏ Ｆ．２００５； 三次全国幽门螺杆菌感染若干问题 共识报告中均仍将ＰＰＩ）ＪＨ两种抗生素 效果不持久、抑酸效果受给药时 作为根治ＨＰ的首选（第三次全国幽 门螺杆菌感染若干问题共识报告， ２００８；Ｍａｌｆｅｒｔｈｅｉｎｅｒ Ｐ，Ｍｅｇｒａｕｄ Ｆ，０’Ｍｏｒａｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．间及食物的影响、药物的相互作 用及疗效的个体差异等。第二代 Ｈｕｎｔ ＲＨ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｄ，Ｊａｍｅｓ Ｃ， ＰＰＩ则基本克服了这些缺点，与原 有ＰＰＩ相比，新一代ＰＰＩ在治疗酸相 ｅｔ ａ１．２００５）。ＰＰＩ的另一发展方向 ２００７）。联 为开发酸泵拮抗剂：钾离子竞争性 酸阻滞剂（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ—ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｒｅ ａｃｉｄ ｂｌｏｃｋｅｒｓ，Ｐ—ＣＡＢ）。与传统 合应用奥美拉唑可能部分抵消ＨＰ对 克拉霉素或甲硝唑产生的耐药性。 而采用泮托拉唑＋替硝唑＋四环素＋铋 剂的四联疗法，根除率达８８％雷贝拉 唑对ＨＰ的抗菌活性明显强于奥美拉 唑和兰索拉唑。雷贝拉唑２０ ｍｇ／ｄ￣Ｈ 关疾病时基本符合理想抑酸剂的 要求，能够更强、更快、更持久 的抑制胃酸分泌。但目前ＰＰＩ治疗 上仍然存在一定的缺陷，突出表 现为夜间酸突破（Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ａｃｉｄ ｂｒｅａｋ—ｔｈｒｏｕｇｈ，ＮＡＢ），ＮＡＢ指应 ＰＰＩ不同，ｐ－ＣＡＢ是通过竞争性抑制 质子泵（即Ｈ ／Ｋ十－ＡＴＰ酶）中的 而起 作用，是一种可逆的Ｋ＋拮抗剂。目前 有四种Ｐ—ＣＡＢ正处于临床试验中。由 于其在体内不需转化成其他物质，可 以直接作用于Ｈ＋／Ｋ十一ＡＴＰ酶，所以起 效非常快。并且由于本药抑酸效果和 质子泵活化情况无关，临床上可明 显减少ＮＡＢ发生，因此，ｐ－ＣＡＢ有望 成为新一代的抑酸药物（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｋ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｅ．２００５）。■ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｄｒｕｇ ２００８ ７ Ｎｏ ７６ ｌ ４５ 两种抗生素对胃、Ｄｕ的ＨＰ清除率达 在ＰＰＩ标准剂量，每２次情况下夜间 ９０％以上，且明显减少溃疡复发。 雷贝拉唑除了抑制细菌尿素酶外还 能与ＨＰ的许多其他分子结构结合， 胃内ｐＨ值＜４的时间超过６０ ｍｉｎ。 ＮＡＢ影响ＰＰＩ治疗胃食管反流性疾病 （ＧＥＲＤ）、消化性溃疡出血、根 除ＨＰ疗效。加大ＰＰＩ剂量和使用新 一其ＭＩＣ５０低于奥美拉唑和兰索拉唑。 除此之外，雷贝拉唑对耐克拉霉素 的ＨＰ的生长和运动具有强烈的抑制 代ＰＰＩ均不能完全克）Ｊ￣ＮＡＢ，往 要加用Ｈ２一ＲＡ，以减少ＮＡＢ发生。