PGC―1α与骨骼肌中线粒体生物发生-最新资料

PGC―1α与骨骼肌中线粒体生物发生 骨骼肌在许多病理生理条件下具有显著的适应能力。骨骼肌的可塑性和代谢适应性都是围绕着线粒体进行的。细胞的线粒体含量与特定组织的功能性能量需求是密切对应的。成年人最剧烈的表型变化发生在线粒体中，既是对运动和慢性收缩活动所作出的反应。肌肉中收缩活动诱导线粒体适应具有高度的特异性，并且依赖于运动的类型（也即抗阻运动VS耐力运动）、运动频率、运动强度和持续时间。

运动对线粒体生物发生所产生的变化是多重分子事件作用的结果，包括：

1.促发生物发生信号激酶的激活；

2.诸如PGC-1α和NRF转录因子蛋白的共激活蛋白质的诱导，以及它们的靶基因的转录激活；

3.前体蛋白质进入到线粒体；

4.以及线粒体和核基因产物都进入到扩张的细胞器网状组织中。

本文将主要关注PGC-1α与线粒体生物发生之间的联系。

一、PGC-1α与细胞内信号通路

骨骼肌细胞通过暴露在咖啡因或者Ca2+离子载体A-23187中导致的胞浆Ca2+升高会引起一系列线粒体生物发生的标志，以及线粒体转录因子A（Tfam），过氧化物激活受体γ （PPARγ）和共激活因子1α （PGC-1α）蛋白的增加。在能量紧张这种条件下会导

致NRF-1的DNA结合力的增加，δ-氨基乙酰丙酸合成酶mRNA表达的增加，PGC-1α和细胞色素C蛋白质含量的增加，同时骨骼肌线粒体密度也会增加。

大量的科学研究发现在老年个体中，超负荷引起的骨骼肌肥大的趋势减弱。这种伴随年龄增大肌肉增长的减少可能是由于机械信号传导过程的减弱，其过程包括信号激酶磷酸化，转录因子激活和翻译起始。最近，研究发现运动激活AMPK信号通路在衰老骨骼肌中也会失活。AMPK激活的减弱伴随线粒体密度，细胞色素C蛋白表达和PGC-1αmRNA的减少。但是，在高氧化和低氧化的衰老骨骼肌细胞纤维中，与线粒体生物发生相关的其他收缩引发的激酶系统的适应性尚未知晓。但有数据显示，年老动物在急性收缩运动过程下，尤其肌肉在低氧化能力下激酶激活减弱。

二、PGC-1α与线粒体生物发生的早期基因应答

肌肉收缩引起的细胞内信号级联最终汇集到肌核引起转录。这个转录过程由许多蛋白质，这些蛋白质结合特定的反应元件以激活或抑制基因表达。这些蛋白质许多与线粒体生物发生有关，包括NRF-1和NRF-2。在运动后12-18小时恢复，NRF-1和NRF-2的DNA结合增加。急性刺激也显示， PGC-1α启动子活性的增加，以及PGC-1αmRNA水平的增加。USF-1和CREB水平也可能增加。Irrcher等已经表明，USF-1的过度表达导致肌肉细胞内PGC-1α的转录激活和mRNA的显著增加。同时，研究发现当CRE突变时，PGC-1α启动子活性衰减。这些收缩活动引起的转录因子的激活推动了运动引起的肌肉线粒体表型变化。

运动后恢复阶段转录活性以及转录因子的表达有明显升高。运动后1-2小时后可观察到转录活性增加，而在2-4小时mRNA的增加达到最高水平。这可能是ATP利用从肌动蛋白和肌球蛋白相互作用转移到运动后恢复阶段所需的转录和翻译过程中。因此，肌肉使

用之间的一阵静止期，可能提供充足的时间和足够的能量资源，用于细胞器可塑性的转录因子的激活和共激活。

三、PGC-1α介导线粒体适应

PGC-1α是目前被认为最重要的线粒体生物合成调节因子。PGC-1α首次从棕色脂肪互补DNA文库中基于与核激素受体PPARγ的相互作用中识别并克隆的。PGC-1α是转录共激活因子之一，也就是说，它缺乏与DNA结合的能力，但能够增加核受体活性，其主要是通过有力的N-末端蛋白激活域。结合辅助因子的激活域的组蛋白修饰负责，而在PGC-1α的C端是重要的，因为它的结合因子与转录起始机制是相互作用的。总之，对PGC-1α的C端和N端蛋白质提供与其激活能力相关的共激活因子。自从PGC-1α被发现后，研究表明，这种蛋白质能够调节多种细胞过程如适应性产热，葡萄糖代谢，肌肉纤维类型的专业化和各种组织类型中的氧化磷酸化。

有力的证据表明，特别在骨骼肌中，PGC-1α是一种线粒体功能，呼吸和生成的主要调节因子。对PGC-1α调节线粒体数量能力在于它共激活转录因子的能力，尤其参与调节编码线粒体蛋（NUGEMPs）的核基因。PGC-1α特别与NRF-1和NRF-2的相互作用以转激活参与呼吸链的基因，线粒体进入机制和线粒体DNA的转录因子，如Tfam，TFB1M和TFB2M。此外，研究结果显示，通过与NRF-1结合和NRF-1的诱导，PGC-1α能刺激这线粒体大量增殖。最近，雌激素相关受体ERRα，也被认为氧化代谢的重要调节因子。有证据表明，ERRα的活性不仅由PGC-1α调节，而且细胞内ERRα的抑制会削弱PGC -1α诱导线粒体生物发生和细胞呼吸。PGC-1α具有整合这些转录因子的活性和其他几个核转录因子的能力，这些因子提供具有协调大量线粒体生物发生能力所必需的基因共激活因子。

PGC-1α的表达具有组织特异性。共激活因子的蛋白质水平在具有高氧化能力的组织

中（如棕色脂肪，心脏和骨骼肌）是最多的。PGC-1α蛋白表达的调节作用涉及到与线粒体生物发生有关的多个刺激因素，如慢性运动或甲状腺激素治疗。几个信号通路显示转录调节骨骼肌中的PGC-1α的表达。特别是通过改变Ca2+/CaMKIV，在PGC-1α的启动子中刺激CREB与CRE的结合，以激活的CREB蛋白。PGC-1α也被证明在控制自己的转录表达中涉及到自动调节环路。在骨骼肌，PGC-1α共激活肌细胞增强因子（MEF）-2结合PGC-1α启动子调节共激活因子的表达。此外，在骨骼肌AMPK的活化可以诱导激活PGC-1α和线粒体生物发生。然而，AMPK对PGC-1α的影响的详细机制尚未建立。直到最近，在骨骼肌细胞中用AICAR转染2.2 kb的人PGC-1α启动子显示，AMPK的活化增加了USF-1与GATA/Ebox共识序列的结合，同时也正好提高了PGC-1α的mRNA水平。这表明AMPK有一个PGC-1α的特定调节点。此外，PGC-1α转录活性也被证明是由活性氧调节的，其中一部分是通过由过氧化氢诱导USF-1结合PGC-1α启动子，另一部分是外源性过氧化氢水平引起AMPK的激活。对PGC-1α转录活性的各种机制的不断研究，将有助于帮助我们对线粒体生物发生的有更深入的了解。 在动物和细胞培养共激活因子的表达显著改变的模式中已经证明，骨骼肌中PGC-1α调节线粒体含量的重要性。更具体地说，PGC-1α的过度表达一再表明，核编码线粒体蛋白的表达的增加与线粒体网的扩张有关。在C2C12肌肉细胞中PGC-1α的异位表达增大了核（如细胞色素C和COX IV中）和线粒体（如COXII）编码电子传递链（ETC）的mRNA水平并扩大线粒体DNA的复制数。在PGC-1α转基因小鼠中，在获得性功能实验中建立了体内共激活因子的过度表达激活线粒体增殖的模型中，线粒体生物发生的诱导得到进一步证实。此外，PGC-1α肌肉特异性过度表达增强了参与氧化磷酸化的线粒体基因的表达。

PGC-1α除了在骨骼肌中对线粒体含量稳态的影响，转录共激活因子也是与耐力运动引发的细胞器生物发生高度相关的。多个运动模式已表现出线粒体含量的增加以及PGC-1α的mRNA和/或PGC-1α蛋白的表达。有证据表明，运动引起的PGC-1α表达增加是通过p38MAPK的激活MEF2和ATF2与鼠PGC-1α的启动子结合的结果。研究表明，

在提高能量利用的状态下可以增加AMPK活性，比如运动可调节PGC-1α的表达。但是， PGC-1α对运动性线粒体适应的特定作用尚未完全阐明。在肌肉特定的PGC-1α基因敲除（KO）小鼠的研究中证实会损害耐力能力，并降低关键线粒体蛋白质的水平。不过，与对照组动物相比较，5周的耐力训练后，PGC-1α基因敲除（KO）小鼠的线粒体蛋白质显示出成倍的增加。

这表明，在运动训练中，PGC-1α可能不参与线粒体生物发生。通过对PGC-1α在运动诱导线粒体适应所扮演角色做更深入的研究，才能完全理解收缩活动中基本的细胞器生物发生的机制。

与耐力运动相对应的线粒体含量的增加，慢性肌肉废用导致细胞器含量减少，PGC-1α蛋白水平相应地减少。同样，老龄化进程伴随相应的线粒体的含量，耐力表现以及PGC-1α蛋白表达的减少。此外，研究发现在衰老动物和人中PGC-1α的基因下调。虽然PGC-1α与老年相关的线粒体含量减少的全部作用机制仍有待确定，但一部分PGC-1α转录激活通路会随衰老而发生损害。例如，在老年模型中，由AICAR和锻炼引发的AMPK的激活减少。因此，老年个体较年轻相比，AMPK调节PGC-1α转录活性所可能扮演的角色弱化。

在衰老过程中，信号通路得失功能的部分原因是由于PGC-1α的表达水平下降。PGC-1α在保持基本的线粒体含量的重要性，以及它在运动适应中的可能作用，表明了调节PGC-1α表达的重要性。此外，PGC-1α在运动性和线粒体老化相关的另一个重大的作用，揭示了共激活因子可能是骨骼肌线粒体功能障碍的一个治疗靶点。