・１７６２・ Ｍ０ＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬ０ＧＹ，０ｃＬ ２ＯＯ８Ｖ０Ｉ．１６．Ｎ０．１Ｏ ．亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病１６例疗效观察 朱贵华 ，林圣云 ，李秀梅 ，韩秀华 ，庄万传 ，胡致平 Ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ（Ａｓ２０３）ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ａＩｌ—ｔｒａｎｓ‘ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ（ＡＴＲＡ）ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＰＬ）：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ １ ６ ｃａｓｅｓ ＺＨＵ Ｇｕｉ—ｈｕａ ，ＬＩＮ Ｓｈｅｎｇ—ｙｕｎ ，ＬＩ Ｘｉｕ—ｍｅｉ ，ＨＡＮ Ｘｉｕ—ｈｕａ ，ＺＨＵＡＮＧ Ｗａｎ—ｃｈｕａｎ ，ＨＵ Ｚｈｉ—ｐｉｎｇ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎ￣ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｏＺｈｅｉｆａｎｇ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｗａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１０００６，Ｃｈｉｎａ； Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＨｅｍｎｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２０２３，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｔ￣ｔｌｖｅ：Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｌ—ｔｒａｎｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＰＬ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｓｉｘｔｅｅｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ＡＰＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｗｈｏｍ ７ ｗｅｒｅ ｍａｌｅｓ．９ ｆｅｍａｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｄｉｎａ ａｇｅ ３３ ｙｅａｒｓ ｅｎｔｅｒｅｄ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｏ．１％Ａｓ２Ｏ３ ｌＯｍｌ（１０ｍｇ）／ｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ＡＴＲＡ ２０—３０ｍｇ ｂｉｄ，ｕｎｔｉｌ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ）．Ｔｈｅ ｄｏｓｅｓ ｗｅｒｅ ａｄｊｕｓｔｅｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｓ，ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ＲＡ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｈｔｅ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＣＲ ｒａｔｅ， ｔｉｍｅ ｏｆ ｒｅａｃｈｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：１５（９３．８％）ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｃｈｉｅｖｅｄ ＣＲ，ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｄｉｅｄ ３ ｄａｙｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｕｅ ｔｏ ｅｎｃｒａｎｉｌａ ｈｅｍｏ￣ｈａｇｅ．Ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｔｉｍｅ ｏｆｒ ａｃｈｉｅｖｉｎｇ ＣＲ ｗａｓ（２７．３± ３．６）ｄ，ｎｏ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｓｉｄｅ ｅｆｅｃｔ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｈｔｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｗｔｈ ｄｅ ｎｏｖｏ ＡＰＬ ｗｈｏ ａｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｗｔｈ Ａｓ２Ｏ３ ａｎｄ ａｌｌ—ｔｒａｎｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ｈｉｇｈ，ａｎｄ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｃａｎ ｌｅｓｓｅｎ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｒｅａｃｈｉｎｇ ＣＲ．Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔ ｎｅｅｄｓ ｆｕｒｔｈｅｒ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｌｅｕｋｅｍｉａ；ｐｍｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ；ａｃｕｔｅ；ａｒｓｅｍｅ ｔｒｉｏｘｉｄｅ；ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００８，１６（１Ｏ）：１７６２—１７６３ 【摘要】 目的：观察亚砷酸（Ａｓ ０ ）与全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）联合治疗初发急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）的 疗效和不良反应。方法：Ａｓ Ｏ 联合ＡＴＲＡ治疗初治ＡＰＬ患者１６例，Ａｓ ０，０．１％注射液ｌＯｍｌ加入５％葡萄糖 溶液５００ｍｌ静脉点滴，持续４ｈ，１次／ｄ；ＡＴＲＡｄＯ一６０ｍｇ／ｄ，分２次口服，观察完全缓解（ＣＲ）率，获得ＣＲ所需 时间、不良反应。结果：１５例患者获得ＣＲ，ＣＲ率９３．８％，获得缓解时间（２７．３±３．６）ｄ，没有发现明显的不良 反应。结论：Ａｓ Ｏ，联合ＡＴＲＡ治疗初发ＡＰＬ患者疗效好，能缩短ｃＲ的时间，长期ＣＲ时间需要进一步观察。 【关键词】白血病；早幼粒细胞；急性；亚砷酸；维甲酸 【中图分类号】Ｒ７３３．７１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２００８）１０—１７６２—０２ ２００４年５月一２００７年３月我们用亚砷酸（Ａｓ２０３）与维 Ａ酸受体ｏｔ（ＰＭＬ—ＲＡＲａ）融合基因转录本，另３例因经济 甲酸（ＡＴＲＡ）联合治疗初发急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）１６ 原因拒查染色体及融合基因。初诊时血常规为：ＷＢＣ（１．０— 例，现报道如下。 ４９）×１０’／Ｌ（中位数２９×１０ ／Ｌ）；ＰＩＪＴ（３—１２８）×１０’／Ｌ（中 １资料与方法 位数３．７×１０ ／Ｌ）；Ｈｂ（４５—１４０）ｇ／Ｌ（中位数７６ｇ／Ｌ）；外周 １．１临床资料 血白血病细胞０．２—０．９４（中位数０．８３）；骨髓白血病细胞 初治ＡＰＬ患者１６例，男７例，女９例，年龄１７岁一６４ ０．３５—０．９５（中位数０．８８）；１１例患者并发出凝血指标异常： 岁。中位年龄３３岁，均经形态学及细胞化学染色检查按ＦＡＢ 发光法测定血浆纤维蛋白原水平（２．０７±０．８７）ｇ／Ｌ，ＥＬＡＳＡ 分型确诊，其中ｌ３例经染色体及逆转录聚合酶链反应（ＲＴ— 测定Ｄ一二聚体水平（２．７３±１．４８）ｇ／Ｌ，１例患者在诱导治疗 ＰＣＲ）检查证实，有染色体ｔ（１５；１７）和早幼粒细胞白血病维 第３天发生ＤＩＣ合并颅内出血死亡，２例肝功能谷丙转氨酶 轻度增高，分别为４５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ；ＥＣＧ、肾功能检查均正常。 １．２治疗方法 【收稿日期】２００７—１１—０２ 诱导缓解治疗：ＡＴＲＡ４０—６０ｍｇ／ｄ，分２次口服，直至缓 【作者单位】 浙江中医药大学附属第一医院血液科，浙江杭州 ３１０００６ 解，０。１％Ａｓ：０ 注射液ｌＯｍｌ溶解于５％葡萄糖溶液５００ｍｌ 连云港市第二人民医院血液科，江苏 连云港 中，持续静脉滴注４ｈ，２８ｄ为１疗程，如未达缓解，间歇１周 ２２２０２３ 继续用下一疗程，两个疗程仍不能达到缓解者改用化疗。 【作者简介】朱贵华（１９７４一），男，江苏连云港人，主治医师，在读 巩固强化治疗：完全缓解（ＣＲ）后给于联合化疗方案（如 硕士，主要从事血液内科临床研究工作。 ＤＡ、ＨＡ）与Ａｓ，０，联合ＲＴＲＡ交替治疗，每月１疗程，３—４ 【通讯作者】林圣云（１９６３一），女，江苏杭州人，主任医师，硕导，主 个疗程后，可给一个中剂量Ａｒａ—ｃ联合葸环类抗生素治疗， 要从事血液内科临床研究工作。 Ａｒａ—ｃｌ０００—２０００ｒａｇ／ｍ ｄ，静脉滴注３ｄ一５ｄ，蒽环类抗生 现代肿瘤医学２００８年ｌＯ月 第ｌ６卷第１Ｏ期 ・１７６３・ 素用法同诱导缓解方案。 维持治疗：用ＡＴＲＡ、６一巯基嘌呤（６一ＭＰ）或甲氨蝶呤 （ＭＴＸ）和Ａｓ Ｏ 依次贯治疗：ＡＴＲＡ２５ｍｇ／ｍ ・ｄ×１个月，６ 础。Ｒｅｇｏ等 利用小鼠做研究，结果也表明Ａｓ Ｏ 与ＡＴＲＡ 之间不存在交叉耐药，在某种程度上甚至表现为协同增强的 作用。Ｌａｌｌｅｍａｎｄ—Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ等 报道ＡＴＲＡ与砷剂合用 可根除小鼠ＡＰＬ模型白血病细胞克隆；体外研究表明：亚砷 酸显著降解ＰＭＬ—ＲＡＲ旺及ＮＩＭ细胞中野生型ＰＭＬ蛋 白 ］，维甲酸能诱导ＡＰＬ患者的异常早幼粒细胞向成熟细 胞分化而达到临床ＣＲ，Ａｓ：Ｏ 不仅能诱导异常早幼粒白血病 ＭＰ１０Ｏｍｇ（每口１次）×１个月或ＭＴＸ１５ｍｇ（每周１次）×４ 周，Ａｓ，Ｏ１１０ｍｇ／ｄ×２８ｄ。 中枢神经系统白血病防治：ＣＲ后常规每次化疗后给予 鞘内注射ＭＴＸ（或Ａｒａ—ｃ）和地塞米松。 治疗过程中如ＷＢＣ＞５０ ｘ １０ 儿时，则加用羟基脲或小 剂量Ａｒａ—ｃ降低细胞数；当ｌｉｂ＜６０ ｇ／Ｌ、ＰＩＪＴ＜２０×１０ ／Ｌ 细胞凋亡和分化，使ＡＰＬ达临床缓解，而且能够使对维甲酸 耐药和复发难治性的ＡＰＬ患者亦有较好的疗效。 时，结合临床可考虑输注红细胞和血小板；对凝血功能异常 者，积极给予肝素、新鲜血浆等对症治疗；肝功能轻度异常时 可给予保肝治疗，暂不停药，严重肝功能异常者，则纠正后再 化疗。常规复查血常规、肝功能、肾功能、ＥＣＧ等，凝血异常 时，则随时监测凝皿指标。初诊、化疗第１４天、２１—３５天及 ＣＲ后第１，２，３，４个月（即每次巩固化疗时）、维持治疗中复 查骨髓象。 １．３疗效评判标准 根据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》进行评价。 ２结果 ２．１疗效 １例患者在诱导治疗第３天发生ＤＩＣ合并颅内出血死亡 之外，其余１５例均获ＣＲ，ＣＲ率９３．８％，获得ＣＲ的时间 （２７．３±３．６）ｄ，２例患者ＣＲ后未来治疗，均在３月后复发， 经再次诱导治疗仍获ＣＲ。 ２．２不良反应 ９例（５６．３％）患者在治疗过程中出现不同程度的白细 胞增多表现，白细胞（１５—７７）ｘ １０ ／Ｌ（中位数４５×１０ ／Ｌ）， 白细胞最高数出现时问在用药后第２周；６例（３７．５％）患者 出现轻度肝功能异常，２例初诊时肝功能异常经检查为乙型 肝炎，经过保肝等治疗，均在２周内转氨酶恢复正常，没有影 响化疗；１例患者治疗第５天出现胸闷、少量胸腔积液伴白细 胞从１２×１０ ／Ｌ上升到３３×１０ ／Ｌ，经过维甲酸减量和给予 小剂量Ａｒａ—ｃ、地塞米松等治疗，一周后积液消失，维甲酸再 加至初次剂量后无不适；１１例（６８．８％）患者有轻度口唇干 燥，１例有明显恶心，２例明显腹胀；没有出现头痛、发热及关 节、肌肉疼痛不适的患者；１１例（６８．８％）初诊时有凝血功能 异常的患者，经治疗均在２周内恢复正常，没有出现新发的 凝血异常。治疗中未见肾功能、ＥＣＧ出现异常。 ２．３随访 随访至２００７年８月底，失访２例，另１３例现均ＣＲ。 ３讨论 ＡＴＲＡ和Ａｓ Ｏ，已成为临床上治疗ＡＰＬ的首选药物，单 独使用治疗ＡＰＬ，有较高的缓解率，ＣＲ率已达８５％一 ９０％ 。Ｇｉａｎｎｉ等 用Ａｓ２Ｏ３联合ＡＴＲＡ对ＡＰＬ细胞系或 原代ＡＰＬ细胞进行研究表明，两种药物联合具有协同促分化 作用，Ａｓ Ｏ，与ＡＴＲＡ耐药细胞没有交叉耐药性，反而可以促 进相互之间的敏感性，为两种药物联合应用提供了实验基 本组的研究结果表明联合治疗近期疗效较好，ＣＲ率为 ９３．８％，似乎优于其他方案，但从获得ＣＲ所需的时间来看， ＡＴＲＡ治疗获得ＣＲ的平均时间约（４４．５ ４－１５．６）ｄ，Ａｓ２Ｏ３为 （３０．３±７．４）ｄ，而本方案为（２７．３±３．６）ｄ，获得ＣＲ所需的 时间明显缩短，与单独使用治疗比较差异有统计学意义（Ｐ＜ ０．０５），结果类似刘元防等 的研究。ＡＴＲＡ的主要不良反 应有高白细胞综合征、黏膜干燥、发热、头痛、肌肉和关节、骨 骼疼痛、肝功能损害等，Ａｓ Ｏ 也有类似不良反应，主要有乏 力、恶心、呕吐、腹胀、皮疹、肝功能损害，且肝脏受损更明显， 二药联合使用后其不良反应是否加重，从本组的治疗结果来 看，除１例发生胸腔积液外，其余患者均无严重的不良反应 而中断或影响治疗，似乎并没有加重不良反应，但由于本组 病例数少及缺乏相应对照，此结论尚需进一步研究。另外， ＡＴＲＡ联合Ａｓ：Ｏ，治疗的长期疗效尚需随访更长时问和扩大 样本量才能得出结论。 【参考文献】 ［１］ 张鹏，王树叶，胡龙虎，等．三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白 皿病的近期疗效观察［Ｊ］．中华血液学杂志，２００３，２４（１）：２５— ２７． ［２］Ｇｉａｎｎｉ Ｍ，Ｋｏｋｅｎ ＭＨ，Ｃｈｅｌｂｊ—Ａｌｉｘ ＭＫ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｒｓｅｎｉｃ ａｎｄ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｒｓｅｎｉｃ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＮＢ４ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１：４３００－４３１０． ［３］ Ｒｅｇｏ ＥＭ，Ｈｅ ＬＺ，Ｗａｒｒｅｌｌ ＲＰ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ（ＲＡ）ａｎｄ Ａｓ２Ｏ３ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｃｏｙｔｉｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ （ＡＰＬ）ｕｎｒａｒａｌ ｔｈｅ ｄｉｓｔｉｎｃｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＰＭＬ—ＲＡＲａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＩＺＦ—ＲＡＲａｌｐｈａ ｏｎ ｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０００，９７（１８）：１０１７３—１０１７８． ［４］Ｌａｌｌｅｍａｎｄ—Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ Ｖ，Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ ＭＣ，Ｊａｎｉｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ａｒｓｅｎｉｃ ｓｙｎｅｒｇｉｚｅ ｔｏ ｅｒａｄｉｃａｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｆ￣￣ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１９９９，１８９： １０４３—１０５２． ［５］ 王思力．三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞自血病的机制及方法 ［Ｊ］．临床血液学杂志，２００５，２（３）：１９０—１９１． ［６］ 林卉．急性早幼粒细胞白血病治疗过程中的并发症及“亚砷酸 综合征”［Ｊ］．白血病・淋巴瘤，２００５，１５（３）：１５８—１６１． ［７］ 刘元防，沈志祥，陈晓，等．全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗 初发急性早幼粒细胞白血病的近期疗效观察［Ｊ］．中华血液学 杂志，２００３，２４（１）：２５—２７． （编校：王锐）