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天然产物研究与开发

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天然产物研究与开发                万方数据NATURAL PRODUCT RESEARCH AND DEVELOPMENT2004  Vol. 16  No. 1天然产物抗幽门螺杆菌感染的研究现状张静伟          周曾芬(昆明医学院第一附属医院消化内科昆明650032)摘要近年来,由于幽门螺杆菌耐药性增加,研究新的抗幽门螺杆菌药物成为一项重要研究课题。国内外学者已开始从天然产物中筛选新的抗幽门螺杆菌活性物质,希望为幽门螺杆菌感染治疗开辟一条新的途径。本文就天然产物抗幽门螺杆菌感染研究现状作一综述。关健词天然产物:幽门螺杆菌:抗菌作用灭H. pylori作用,而大蒜与阿莫西林、甲硝哇、克    目前最常用的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori拉霉素无协同作用。Cellini L等[4]也报道了大蒜提,H. pylori)感染根除方案是用质子泵抑制剂(PPI )取液对H. pylori有明显的抑菌或杀菌作用,其最或秘剂加上克拉霉素、甲硝哇、阿莫西林和四环素等小抑菌浓度(MIC)为2一5 mg/ml, 90%抑菌浓度抗生素中的2-3种。但是,使用之后,耐药菌株出(MI场。)为5 mg /ml,最小杀菌浓度等于或2倍于现是导致治疗失败的主要原因。而且耐药现象正在MIC. Rie Ohta等[5]对大蒜油浸液(OMGE)中不同世界范围内流行,因此,研究新的抗H. pylori药物成为一项重要研究课题。国内外学者已开始从天然成分的抗H. pylori的活性进行了研究,发现产物中筛选新的抗H. pylori活性物质,希望为H.OMGE的主要成分蒜烯抑菌浓度在10.25 ug/ml.蒯on感染治疗开辟一条新的途径。本文就天然产其它成分乙烯基二硫杂苯类在浓度小于100 ug/ml物抗H. pylori感染研究现状作一综述。时没有抑制H. pylori的作用;硫代亚磺酸醋中2-丙烯基一1一硫代硫酸s-甲基醋在浓度为20 - 25 ug/1大蒜和H. pyloriml之间能抑制H. pylori的生长,而2一丙烯基一1一硫    大蒜(Allium sativum L. ),又叫胡蒜,葫等,是代硫酸S-(E,z)-1一丙烯基醋在浓度为100 ug/ml时百合科多年生草本植物大蒜的干燥鳞茎,它是植物不能抑制H.洲on的生长。O' Gara EA等[61进行性广谱抗生素,近年来用它抑制H. pylori报道比了大蒜油(GO)、大蒜粉(GP)和它们的硫化物成分较多。的抗H. pylori作用,研究表明:G(〕的mic大于蒜1.1大蒜抗H. pylori作用的体外实验研究辣素的MIC,但小于GP的MIC;随着硫原子增加,大量的体外实验已经证明了大蒜具有抗H.    硫化物抗菌活性增强。这些体外抑制H. pylori试pylori菌株作用。国内周曾芬等[1]首先进行了大蒜验均表明了大蒜有很好的抑菌效果。抗H. pylori体外抑菌试验研究,结果表明:①大蒜1.2大蒜抗H. pylori感染的体内实验对H. pylor£的抑制作用随其溶液浓度的升高而增然而,    大蒜体外抑菌效果与体内抗菌活性并不强;②鲜大蒜汁的抑菌作用最为明显,大蒜提取液也完全一致。近年来国内外学者对大蒜抗H. pylori有较强的抑菌作用,大蒜素片较弱,而大蒜油丸则无感染进行了一系列临床实验,2000年周曾芬等〔7」在抑菌作用;③大蒜提取液与阿莫西林、大黄[2l有协上述大蒜抗H. pylori体外抑菌试验的基础上进行同抑H.洲on作用。国外也有类似的报道,食用鲜大蒜防治云南地区379名农村人群H. py-onkers D等「’]报道了大蒜抗H. pylori作用与大蒜lori感染的前瞻性研究。将13 GUBT阳性人群分为素含量有关,大蒜素含量高的大蒜片剂杀菌作用强;鲜大蒜治疗组、经典含秘三联疗法组和安慰剂组。鲜大蒜汁抗菌作用最强;大蒜与奥美拉哇有协同杀治疗结束后1个月,3组均复查’3 GUBT并进行费用一效果分析。结果显示食用鲜大蒜能有效的降低H. pylori的感染率,其疗效与经典含秘三联疗法相收稿H期:2003-02-22修回日期:2003-04-16当;而且有成本花费最小、无耐药性,无不良反应等J2004  Vol. 16  No. 1张静伟等:天然产物抗幽门螺杆菌感染的研究现状万方数据优点,为良好的天然抗H. pylor£饮食药物。柳杨等[181将64例H. pylori相关性胃、十二指肠溃疡随机分2组,A组予大蒜素与奥美拉哩联合应用;B组仅服用奥美拉哩。结果A组H. pylori清除率34%,根除率12%,B组清除率19%,根除率3%0随治1年溃疡复发A组16%,B组40%,A组(大蒜素与奥美拉哇)的治疗效果明显优于B组(仅服奥美拉哇),这说明大蒜素对治疗H. pylori相关性胃、十二指肠有效。Graham D等〔9〕让十位无症状H. pylori感染阳性的受试者服用鲜大蒜,同时另外11位受试者服用秘剂,研究结果表明不支持鲜大蒜有抗H. pylori作用。Gail B[1o]却对Graham D的临床实验提出异议,指出大蒜在体外抑制H. pylori是一定浓度的大蒜提取液,大蒜素是大蒜中的有效活性成分,而不是未加工的大蒜,同时指出天然植物治疗的效果明显归因于累积作用,可能要8---12周以后才能观察到疗效。Edzard Ernst等〔“〕让二十名H. pylori感染阳性的患者服干大蒜粉(300mg每日三次共8周),其中15名患者完成了治疗,复查仅有1例尿素呼气试验阴性,他们的结论亦不支持大蒜有抗H. pylori疗效。Aydin A[12〕用大蒜油胶囊治疗H. pylori感染者,同时用大蒜油和奥美拉哇治疗H. pylori感染者作为对照,结果治疗前后患者的症状无明显改善,他们认为大蒜油胶襄对治疗H. pylori感染无效。以上临床研究结论不一,分析原因可能为:1)临床研究的样本量太少;2)受大蒜不同成分或剂型等因素的影响;3)胃内酸性环境可能影响大蒜活性或在H. pylor£定居的粘液层和胃小凹内仅达到亚抑菌浓度等。因此大蒜体内抗H.pylori作用有待深人研究。1.3大蒜抗菌作用及抗H. pylori的机制现代医学证实:    大蒜具有明显的抗菌、消炎、杀虫作用,是植物性广谱抗生素。此外,大蒜还具有抗癌、降血压、降血脂、预防动脉粥样硬化和提高机体免疫功能等诸多功效。特别是对其它抗生素易产生耐药作用的白色念株菌、隐球菌等真菌及多种革兰氏阳性、阴性细菌均有较好疗效[1310    大蒜治疗H. pylori的机制可能是由于大蒜中所含有效成分大蒜素(Allicin )、大蒜新素(Allitri-di)和蒜制菌素(All istat in)分子中的氧原子与H.州on细菌生长繁殖所必需的半胧氨酸分子中的琉基相结合干扰细菌细胞的、生长和代谢,最终导致细胞壁破裂,而达到杀灭细菌,抑制细菌生长、繁殖的作用〔141。大蒜油中所含的大蒜素能使细菌合成的琉基酶失活,从而抑制了微生物的生长繁殖〔"]. Feldberg等〔‘“〕认为大蒜素抗菌作用主要抑制H. pylori菌株的RNA合成。1998年Chung JG等〔17〕认为大蒜中有机成分硫化己二烯和二硫化己二烯两种物质可降低H. pylori芳香胺乙酞基转移酶的Km值和最大反应速度(Vmax),从而产生抑制H. pylori的作用。有的学者〔181指出H. pylor*菌株结构也可能对大蒜成分的敏感性上起重要作用,它的细胞膜脂质含量多有利于大蒜辣素和其它大蒜成分的渗透作用。总之,大蒜抗H. pylori的作用机理未十分明确,还有待进一步的阐明。2茶叶和H .pyl ori    茶叶(Camellia Sinesis L.)作为一种天然饮料在市场上占有非常重要的地位,它与咖啡、可可并称三大饮料。饮茶有利于人体健康,这与其特定的化学成分分不开的。近年来,随着研究的深人,逐步阐明了茶叶中多酚类(Polyphenol )、咖啡碱(Caf-feine)、脂多糖(Lipopolysaccharide)等均具有很好的药理效应。其中,‘茶叶抗菌作用集中在多酚类中儿茶素类的研究。2.1茶叶的抗菌作用及抗H. pylori机制许多研究显示茶叶具有抗癌、    抗氧化、降血脂等作用。许多年前就有将茶叶放在士兵水壶里预防伤寒的报道。许多学者对茶叶、茶叶粗提物及茶叶中的化学成分(儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸醋(EGCG)等)的抗菌作用了进行不同程度的研究。这些研究发现:1.茶叶粗提物有广泛的抑菌和杀菌作用〔19--2212.儿茶素对肉毒芽抱杆菌、肠炎杆菌、金黄色葡萄球菌、英膜杆菌、蜡样芽胞杆菌、志贺氏细菌均有显著的抑菌作用〔231。I    kigal H等〔24」研究了儿茶素的杀菌机制主要是对细菌细胞膜的破坏,其中革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌对儿茶素比革兰氏阴性菌如大肠杆菌更敏感。儿茶素抗菌活性主要与没食子酸部分和轻基数目有关,在抑菌作用上,儿茶素中表没食子儿茶素比表儿茶素的抑菌作用更强。有的学者提出茶叶及其不同成分抗幽门螺杆菌作用不但在于对H. pylori细胞膜破坏,而且表没食子儿茶素没食子酸醋(EGCG)还能抑制尿素酶活性和H. pylori的移动,这些均有利于它们在体内的杀菌作用[2510天然产物研究与开发2004  Vol. 16  No. 1万方数据2.2茶叶抗H. pylori的体外和体内实验国外学者对茶叶的抗H.     pylor£进行了一些体内和体外实验。Yuk-Kei Yee等人〔26〕用中国龙井茶和儿茶素中二种不同儿茶素成分进行体外抑制H.洲on的研究显示:龙井茶、EGCG和表儿茶素均抑制H. Pylori生长,龙井茶的MI嘶为0.25一0.5%(W/W),E000和表儿茶素的MIC90分别为50一100 ug/ml及800-1600 ug/ml。研究也显示龙井茶MIC50和MI嘶分别在0.125一0.25%和0.25一0.5%之间,这比日常饮茶的浓度(2---4%)更低,因此提示了龙井茶在日常饮用中就有抗H. pylori的作用。该作者指出EGCG是龙井茶中抗H. pylori的主要活性成分;Katsuhiro Mabe等人〔25〕进一步用茶叶儿茶素中六种不同成分对H. pylori进行体内和体外实验,结果这六种儿茶素都有抗H. pylori的活性作用,其中EGCG在六种儿茶素中有最强的抗H. pylori作用,它的MIC50为8ug/ml。而且EGCG的抗菌活性与PH相关,PH为7.0时有杀菌活性,pH镇5.0时没有杀菌作用。认为EGCG的抗H.蒯or£作用机制是抑制尿素酶活性及提高H.pylori移动。此外,在儿茶素治疗感染H. pylori的蒙古沙土鼠实验中,儿茶素除有效根除H. pylori外,还能显著降低10-36%蒙古沙土鼠粘膜出血与糜烂〔川。以上体内和体外实验表明:①茶叶、儿茶素及儿茶素中的六种成分均有抗H. pylor£的活性作用,其中EGCG作用最强。②儿茶素的抗H. py-ori作用与PH值有关系,在酸性环境中儿茶素的抗H. pylori作用降低,因此茶叶抗H. pylori的体内实验研究效果可能差于体外研究。3吴茱英和H. pylori3.1吴茱黄的药理作用    吴茱英( Fructus evodiae)为芸香科植物昊茱英、石虎或疏毛吴茱英的干燥成熟果实。现代药理研究证明,吴茱英具有镇痛、降压、驱虫、收缩子宫等作用,还有一定抗菌作用。有报道吴茱英煎剂对霍乱弧菌[271以及同性心毛癣菌、许兰氏黄癣菌、奥杜央氏小芽胞癣菌、铁锈色小芽胞癣菌、羊毛状小芽胞癣菌、石膏样小芽胞癣菌、腹股沟表皮癣菌、红色表皮癣菌、考夫曼一沃尔夫氏表皮癣菌、星形奴卡氏菌等皮肤真菌均有不同程度的抑制作用[281。抗斑实验表明吴茱英的水提取物和50%甲醇提取物在浓度为0.5一1. Omg/ml时均抑制链球菌属细胞粘附在玻璃表面上,表现出抗菌的作用〔29103.2吴茱英抗H. pylori的体内外实验国外Ta    e Cheol RhO等[301对吴茱英中抗H.pylori的活性成分进行了研究,用色谱法分馏吴茱英提取原液,在体外对每部分抗H. pylori活性进行检测,并分析其化学结构。他们从吴茱英提取分离出6种喳诺酮化合物,这6种化合物的抗H. py-lori生长MIC范围为10一20 tg/mla NorioHamasaki等〔31]证实吴茱英提取物中的两种生物碱对H. pylori都具有高度敏感性,而且对肠道中的其它菌株没有抑制作用。Higuchi K等〔32]用吴茱英、奥美拉哇和阿莫西林治疗H. pylori感染的患者,同时用奥美拉4和阿莫西林治疗的效果作为对照,结果发现加用吴茱英后的治疗效果好于对照组(P (0.05),所以用昊茱英治疗H. pylori感染效果是明显的,值得进一步研究。4其它4.1葡萄酒和H. pylori近来的研究表明葡萄酒或乙醇有杀灭H.     py-lori的作用。葡萄酒在体外对肠道致病菌如大肠杆菌、沙门菌、志贺杆菌有显著的杀菌作用[[33-3410Marimon JM等〔351进行了葡萄酒抑制H. pylori的体外实验。研究结果表明:葡萄酒在菌落放人5分钟内就有杀菌作用;在相同浓度和pH值的条件下,葡萄酒比乙醇抑制H. pylori作用更强。因此,他们认为葡萄酒中可能还有其它物质具有杀灭H.pylori作用。4.2蜂蜜和H. pylori世界各地广泛把蜂蜜作为一种食疗。Al    i AT等〔36〕对蜂蜜的抗菌活性进行了研究。他们用蜂蜜抑制H. pylori和一些其它致病菌的试验表明:20%浓度蜂蜜可以抑制所有H.蒯ore受试菌株和抑制大部分受试的革兰氏阴性和阳性菌株,而且10%浓度蜂蜜可以抑制一半受试H.勿Lori菌株。进一步研究表明20%浓度蜂蜜可以抑制对多种抗生素耐药的H. pylori受试菌株。al Somal等[37]的研究也表明Manuka蜂蜜有抑制H. pylori的作用,其抑菌作用与蜂蜜浓度有关,20%浓度的Manuka蜂蜜对H. pylori菌株均有抑制作用,然而40%浓度的Manuka蜂蜜却没有抑制作用。他们认为蜂蜜杀菌作用在于过氧化氢的含量。N Michael S等〔38]用不同地方产的蜂蜜进行体外抑制H.蒯on试l2004  Vol. 16  No张静伟等:天然产物抗幽门螺杆菌感染的研究现状万方数据验,研究表明:蜂蜜抑制H. pylori没有地域差异,并且他们对蜂蜜抑制H. pylor£机制也进行了研究,认为渗透作用在抑菌中起最重要作用,而不是过氧化氢作用。在此基础上,他们同时指出蜂蜜用于体内抗H.蒯on作用似乎是不可行的,因为在胃粘膜上要较长时间保持巧%的蜂蜜和糖类浓度是很困难的。4.3多刺揽仁和H. pylori有的学者[    39]从肯尼亚不同地区采集多刺揽仁茎皮,用甲醇提取制成浸膏。他们测试了浸膏液对H. pylori、金葡菌和肠球菌等7种细菌和白色念株菌等7种真菌的抑制活性。实验结果表明多刺揽仁茎皮提取物对H. pylor£具有抑制活性,其MI几。为125 mg/1, MICA为250 mg/1,对其它被测试阳性菌的抑制活性较弱。此多刺揽仁粗提物所显示的对H. pylori的MI几。值提示其提取物精制后,可望获得能与经典抗生素相比的抗菌活性成分。4.4人参和H. pylori    有的学者[40]从人参中提取中性多糖(FIN)和酸性多糖(FIA)。用它们进行对H. pylor£血凝反应的抑制试验。结果显示:FIA作用最强,最低抑制浓度为0.25mg/ml, FIN浓度既使达到2mg/m!亦无抑制作用。FIA用果胶酶分解后的水解物在透析后抑制作用大大减弱,提示人参多糖抑制H. pylori血凝反应活性与半乳糖、阿拉伯糖和糖醛酸含量有关。酸性多糖具较强抑制作用还可能与其所含蛋白质有关,或是多种成分协同作用结果。此外,多糖特殊结构对抑制细菌活性可能亦具有重要影响。4.5地衣和H. pylori在欧洲,    地衣不但用来治疗咽痛或咳嗽,而且用来治疗肺结核、哮喘和胃肠疾病如胃炎等。KristinIngolfsdottir等[[41]用地衣来进行抑制H. pylori体外实验,结果发现用不同溶剂提取地衣成分具有不同抑制H.洲on作用,其中用石油萃取的地衣有明显的抑制H.蒯on作用;丙酮萃取的地衣有轻微的抑制H. pylori作用;而用甲醇和水提取物则没有抑菌活性。他们研究发现用石油萃取的地衣含有一种成分一protolichesterinic acid,它与抑制H. py-lori的活性有关。而丙酮萃取的地衣成分中含有少量的protolichesterinic acid,因此它的抑菌效果低。综上所述,多种天然产物均有较好的体外抗    H. pylori作用,不少体内实验也显示较好或一定的抗H. pylori作用。当然由于体内很多因素的影响,体外药敏试验中有良好抗H. pylori活性的抗生素却不一定适于H. pylori感染的临床治疗。但是从天然产物中寻找治疗H. pylori感染的药物是一条很有希望的途径。天然药物广为食用,它们常常又是调味品,并兼有一些医疗功效,我国有丰富的天然药物资源,价格低廉,充分发挥它们的营养保健作用和抗H. pylori的药用价值,这将对有效根除Hp感染和长期、大规模进行人群防治有重大意义。参考文献1周曾芬,张永生,崔蓉,邓学瑞,刘文斌,张瑜,周祟斌.大蒜对幽门螺杆菌抑菌作用的实验研究中国中西医结    合脾胃杂志,    1998,6(4):229---2322周曾芬,崔蓉,张永生等;大蒜、大黄对幽门螺杆菌抑菌作用的实验研究.中华实用医学,    2000,2(6):13   Jonkers D, van den Broek E, van Dooren I, Thijs C, Do-r    ant E, Hageman G, Stobberingh E. 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Seeking new anti-H. pylori materials from natural product have already been reported。Thispaper reviews the research development of natural product against Helicobacter pylori.Key words  natural product; Helicobacter pylori;antimicrobial activity《天然产物研究与开发》杂志社广告管理实施办法    本刊是由国家科委和国家新闻出版署批准的国内外正式发行的综合性学术双月刊,是我国唯一专门报导天然产物研究与开发的科技刊物。本刊由中国科学院成都文献情报中心、中国科学院成都地奥制药公司和国家天然药物工程技术研究中心合办。学科横跨生物、化学、生物化学和药学。内容既有基础研究,又包括应用技术;既注重学术价值和社会效益,又重视开发应用价值和经济效益。刊物内容主要包括植物(    重点是天然药物)、动物、微生物等天然产物的资源分布、鉴定、分析、提取、改性、合成、仿生和利用方面的研究论文、实验报告、综述或报道、开发动向等。自一九年创刊以来,    本刊已先后被英国大英图书馆、美国化学文摘社、中国国家图书馆、中国科技信息所等国内外大型权威文献机构全部典藏,被美国《化学文摘》、《中国药学文摘》、《中国生物文摘》、中国化学化工数据库、中国生物医学光盘数据库、中国农林数据库等收录。据《美国化学文摘资料来源索引》统计,1992年在美国《化学文摘》收录的150多个国家和地区的14000多种期刊中,本刊排列第755名;在我国(包括)人围美国《化学文摘》千名表的45种期刊中,本刊排名第29位。一九九五年本刊被评为四川省首届优秀期刊,    -.000年荣获四川省第二届优秀期刊。本刊将接受广告业务,    为客户策划、创意、设计出精美的广告版面。提高企业的知名度,树立起良好的企业形象,在市场经济大潮中为企业产品参与激烈的市场竞争拓展广阔的天地。欢迎来人、    来电、来函洽谈各类广告业务。广告收费标准(                                 单位:元)广告规格刊登一期刊登三期(半年)刊登六期(全年)全版彩色3 0006 00010 000全版黑白12003 0005 000半版黑白8001 8003 400广告要求                              1.广告的版式由客户自行设计或委托本杂志社设计。2.广告内容必须真实,符合《广告管理条例》规定,并出具有关证明文件。地址:成都市人民南路四段九号中国科学院《天然产物研究与开发》杂志社邮编:610041电话:(028)85210304传真:(028)85210304电子信箱:td)clas. ac. cn户名:中国科学院成都文献情报中心开户行:四川省农行总府支行华丰分理处帐号:900201040000742

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