中国骨伤2018年1月第3l卷第1期 China J O ̄hop Trauma,Jan.2018,Vo1.31,No.1 ·47· ·循证医学· 高频重复经颅磁刺激治疗不完全性脊髓损伤后 运动障碍疗效的Meta分析 高正超,牛斌斌,顾梦超,李宇欢,刘俭涛,王一斌,贺西京 (西安交通大学第二附属医院骨科,陕西西安710004) 【摘要】 目的:系统评价高频重复经颅磁刺激(HF rTMS)治疗不完全性脊髓损伤患者运动障碍的临床疗效。方 法:计算机检索2016年10月前PubMed、Google scholar、Cochrane library、Clinical tiral、Medline、Web of science、中国知 网(CNKI)、维普(VIP)和万方数据库(Wanfang database),查找有关经颅磁刺激治疗脊髓损伤患者运动障碍的随机对照 试验(RCT),由2位评价员依据纳入与排除标准分别进行文献筛选、数据提取和评价纳入研究的方法学质量后,通过 Cochrane协作网RevMan 5.2软件对治疗后的ASIA运动总评分、ASIA下肢运动评分(LEMS)、改良Ashwo ̄h量表 (MAS)、10m步行速度(10MWT)和脊髓损伤步行指数Ⅱ(WISCI 1I)进行Meta分析。结果:最终共纳入5个RCT研究, 103例不完全性脊髓损伤患者,61例接受HF rTMS治疗和常规物理康复治疗(试验组),51例接受常规物理康复治疗 (对照组)。Meta分析结果显示:经HFI1rMS治疗后,两组患者ASIA运动总评分、LEMS以及10MWT的评分差异具有 统计学意义(检验结果分别为Z=2.96,P=0.003; 3.04,P=0.002; 2.16,P=0.03);当刺激下肢运动皮质区时,两组患者 的MAS评分差异有统计学意义(Z_2.79,P=0.005);而当刺激头顶正中位置时,两组患者的MAS评分差异无统计学意 义(Z=O.09,P=0.93);两组患者的WISCIⅡ评分差异无统计学意义( O.90,P=0.37)。结论:HF rTMS能够提高不完全性 脊髓损伤患者的运动评分,改善患者下肢的痉挛状态,提高患者的运动能力。 【关键词】脊髓损伤; 重复经颅磁刺激;运动障碍;Meta分析 DoI:10.3969 ̄.issn.1003-0034.2018.01.009 Clinical effects of hi gh frequency repeated transcranial magnetic stimulation therapy on dyskinesia in patients with incomplete spinal cordinjury:aMeta—analysis GA0Zheng-choo,Ⅳ, Bin—bin,GUMeng-choo,LIYu—huan,LIU 吼一too, WANG Yi—bin,andHEXijin ̄Department ofOrthopaedics,the SecondAfilfiatedHospital ofXi’∞JiaatongUniversity,Xi’ olt 71O004,Shaanxi,China ABSTRACT Objective:To systematically evaluate the clinical effect of high ̄equency repeated transcranial magnetic stimulation(HF rTMS)therapy on dyskinesia in patients with incomplete spinal cord injury.Methods:Randomized controlled tirals(RCTs)about HF rTMS therapy on patients with motor incomplete spinal cord injury were searched electronically in PubMed,Google scholar,Cochrane library,Clinical tial,Medlirne,Web of science,CNKI,VIP,and Wanfang database before October 2016.Two reviewers independently screened the literatures according to the inclusion and exclusion criteria,as well as extracted the data and assessed the methodological quality.The observed outcomes included ASIA motor score,ASIA lower ex— tremities motor score(LEMS),Modiifed Ashworth score(MAS),Ten—meter walking test(10MWT)and Walking index for SCI Ⅱ(WISCIⅡ).and the outcomes were analyzed using RevMan5.2 software provided by the Cochrane information management system.Results:Five RCTs involved 103 patients were included,and 61 patients(experimental group)accepted real rTMS and physical rehabilitation care orf SCI,51 patients(control group)accepted only physical rehabilitation care.There were signifi— cant difierences in ASIA motor score,LEMS and 10MWT between two groups after HF rTMS therapy(statistics were Z=2.96, P=O.003;Z:3.04,P=0.002;Zl-2.16,P=0.03;respectively).When stimulatingthelegmotor cortex,therewas signiifcant differ— ence in MAS between two groups(Z=2.79,P=0.005),and when stimulating the ve ̄ex,there was no signiifcant difference(Z: 0.09,P=0.93).There was no significant difference in WISCI II score after HF rTMS therapy between two groups(Z=0.90,P: O.37).Conclusion:HF rTMS can raise motor score in patients with incomplete spinal cord injury,improve the spasticity of the lower extremities,and increase the motor ability. KEYWORDS Spina!cord injury; Repeated transcranial magnetic stimulation;Dyskinesia; Meta—analysis ZhongguoGu Shang/China JOrthopTrauma,2018,31(1):47—55 www.zggszz.corn 基金项目:国家自然科学基金(编号:81571209) Fundprogram:NationalNatureScienceFoundation ofChina(No.81571209) 通讯作者:贺西京E—mail:xijing_h@vip.tom.tom Correspondingauthor:HE Xi-jing E—mail:xijing h@vip.tom.com ·48· 中国骨伤2018年1月第31卷第1期 China J Onhop Trauma.Jan.2018,Vo1.31。No.1 脊髓损伤(spinal cord i niury,SCI)是由一系列内 外因素所造成的骨科及神经科学领域严重的致残性 疾病 ],各国文献报道的年发病率为(1O.4 ̄83)/100万, 且呈逐年增高的趋势,超过1/3的患者出现四肢瘫, 超过半数的患者诊断为完全性脊髓损伤 ]。运动障 碍是脊髓损伤后最常见的并发症,严重影响患者的 复治疗的最重要目标。经颅磁刺激(transcranial peated transcranial magnetic stimulation,rTMS),不完 全性脊髓损伤(incomplete spinal cord injury,iSCI), 随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),语 种为中文和英文,根据各个数据库的特点采用主题 词结合自由词的检索策略。 1.2纳入与排除标准 的不完全性脊髓损伤患者,按ASIA(American spinal 生活质量,促进运动功能的恢复是脊髓损伤患者康 1.2.1纳入标准 (1)研究对象:为临床诊断明确 magnetic stimulation,TMS)是一种非侵入性、无痛性 cord injury association)分级C级或者D级 ,且病 脑刺激技术,自Barker等 发明以来,在神经系统疾 程<12个月;(2)研究设计类型:为临床对照研究,研 病治疗方面有着广泛的应用,其原理是通过变化的 磁场刺激大脑皮质在局部产生感应电流来调节皮质 和皮质下神经的兴奋性,进而产生治疗效应,其操作 简单,并且可根据不同的病种选用合适的刺激频率。 重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stim— ulation,rTMS)的原理与TMS的原理相同,不同的是 rTMS对大脑皮质、皮质脊髓束以及脊髓的兴奋性可 产生长时程的调节,可显著促进不完全性脊髓损伤 患者的感觉、运动及自主神经功能的恢复[5-7]o研究 发现低频磁刺激(<1 Hz)对大脑皮质、皮质脊髓束以 及脊髓的兴奋性产生抑制作用喁],而高频磁刺激(≥ 5 Hz)对神经结构具有易化作用,可提高大脑皮质的 兴奋性 ,在治疗脊髓损伤后运动障碍时,正是利用 高频磁刺激具有提高大脑皮质兴奋性的特点。目前, 关于高频重复经颅磁刺激(high frequency rTMS,HF rTMS)治疗不完全性脊髓损伤的研究颇多,在治疗不 完全性脊髓损伤患者运动障碍方面,由于研究设计 存在较大的差异以及评价指标繁多,以某一篇文献 的有效或某一个评价指标的改善来说明HF rTMS 治疗不完全性脊髓损伤后运动障碍是有效的,结果 难以让人信服,同时众多的研究结果也不尽一致。故 本研究通过Meta分析将同类多项研究结果进 行系统、定量、综合分析,以期评价高频重复经颅磁 刺激治疗不完全性脊髓损伤后运动障碍的临床疗 效,为临床应用提供客观依据。 1资料与方法 1.1资料来源及检索策略 计算机分别检索美国国立医学图书馆(PubMed)、 谷歌学术搜索(Google Scholar)、Cochrane Library、 Clinical Trial、Medline、Web of Science、中国知网 (CNKI)、维普(VIP)和万方数据库(Wanfang Data)等 国内外知名数据库在2016年l0月之前发表的有关 高频重复经颅磁刺激治疗不完全性脊髓损伤患者运 动障碍的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT),中英文检索词分别为:经颅磁刺激(transera. nial magnetic stimulation,TMS),重复经颅磁刺激(re. 究分组中设有实验组与对照组,包括RCT和交叉设 计实验;(3)干预措施:试验组接受HF rTMS(≥ 5 Hz)治疗和常规康复治疗,对照组仅接受常规康复 治疗;(4)研究数据:包括试验组与对照组的病例数, 以及以下至少1项数据:ASIA运动总评分¨ 、ASIA 下肢运动评分(LEMS) 、改良Ashworsh量表 (MAS)评分Ⅲ]、10 m步行速度(10MWT) 和脊髓损 伤步行指数II(WISCIⅡ) ]。 1.2.2排除标准 (1)重复发表的临床研究;(2)原 始数据残缺,且与作者联系后仍无法获得者;(3)实 验组同时接受其他刺激,如直流电刺激。 1.3文献筛选与质量评价 由2位评价者分别按纳入与排除标准筛选文 献,首先阅读文献标题和摘要,符合纳入标准者再进 一步阅读全文,再按纳入标准决定是否最终纳入 Meta分析。如意见不一致,则咨询第3作者以谈论 解决。 最终纳入Meta分析的文献采用Cochrane系统 评价员手册推荐的偏倚风险评估工具n ,从:(1)随 机序列的产生(选择性偏倚);(2)分配隐藏(选择偏 倚);(3)所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏 倚);(4)结局测量的盲法(观察偏倚);(5)结局数据 的完整性(失访偏倚);(6)选择性报告研究结果(报 告偏倚);(7)其他偏倚等7个方面进行方法学质量 评估。 1.4数据提取 对符合纳入标准的临床研究,由2位评价员独 立进行数据提取,包括:(1)纳入文献的基本信息; (2)研究质量评价相关要素,包括随机方法、盲法等; (3)试验组与对照组患者的基本情况;(5)干预措施 的相关参数;(6)结局指标:ASIA运动总评分、ASIA 下肢运动评分(LEMS)、改良Ashworsh量表(MAS) 评分、10 m步行速度(10 MWT)、脊髓损伤步行指数 II(WISCIⅡ)。 1.5统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件 中国骨伤2018年1月第31卷第1期 China J O ̄hop Trauma,Jan.2018,Vo1.31,No.1 ·49· 进行数据处理。纳入文献的异质 性检验采用 检验,计算加权均 数差(WMD)和95%可信区间 (95%CI);根据检验结果选择相应 效应模型分析并计算合并效应, 具有统计学异质性时(P≤0.05,/2> 50.000%)采用随机效应模型进行 分析,反之(JP>O.05, ≤50.000%) 进行固定效应模型分析,并作出 合理的解释。 2结果 2.1文献检索结果 经计算机初检共572篇文 献,其中英文文献546篇,中文文 献26篇。经筛选后最终纳人符合 要求的文献共5篇RCT[15-191,其中 2篇为中文文献,共103例不完全 性脊髓损伤患者,治疗组6l例, 对照组5l例。文献筛选流程及结 果见图1。 图1文献筛选流程和结果 Fig.1 Workflow and result of literature search 2.2纳入研究的基本特征与质量评价 对纳入文献的基本特征进行总结,所纳入的文 献时间为2009年11月 1 至2016年7月_1 。纳入文 文献。1项研究_l 中因严重的强直和反复的泌尿道 感染导致的试验组有2人失访,对照组中有1人失 访,但两组中数据的丢失原因相似,且丢失的例数对 献的基本特征见表1。研究对象的具体干预措施及 结果的分析未产生影响,因此在偏倚的产生上属于 Handbook的质量评价 其参数、结局测量见表2。根据Cochrane偏倚风险评 低风险。综上,根据Cochrane 估工具,对纳入的文献进行方法学质量评估,纳入的 标准,本研究纳入的临床试验内部真实性较为可信, 5项研究[15-19]均采用了随机分组的方法,其中有2项 数据较为真实可靠,质量评价结果见图2。 a分析的结果 研究_】 , 采用了随机数字表法产生随机序列,另外 2.3 Met3项研究_1 , ]虽然也是随机分组,但未具体阐明所 2.3.1 ASIA运动总评分的比较共纳入2篇 1 , ],53例患者,采用ASIA运动总评分量表作 采用的方法。5项研究均未对分配隐藏进行说明。有 RCT_3项研究_1 , 采用了双盲,即受试者和观察者(除 为治疗结局指标的判断标准。2篇RCT研究结果之 外磁刺激实施者)均不知分组情况及受试者接受的 处置措施,1项研究 引未明确说明是否采用盲法, 间异质性检验无统计学意义(P=0.75, =0%)。采用 固定效应模型进行分析,结果显示试验组与对照组 ASIA运动总评分的差异比较有统计学意义[WMD= 1项研究 未采用盲法,故可能会产生执行偏倚和 测量偏倚,因此判断该项研究为“High risk”的RCT 7.18,95%CI(2.42,11.94),P=O.003;图3]。结果表明 表1纳入研究的人口统计学和临床特征 Tab.1 Demographic and clinical characteristics of included studies ·50· 中国骨伤2018年1月第3l卷第1期 China J Orthop Trauma,Jan.2018,Vo1.31,No 表2各项临床试验的临床治疗经过 Tab.2 Clinical treatment of trials included in this study 注:RMT:静息运动阈值。Cz部位:按照脑电国际1O~20系统定位该点,体表定位为鼻根至枕外粗隆的前后连线与双耳前叫之间的左右连线在 头顶的交点,位于头顶正中 Note:RMT:Resting motor threshold.Cz site:The site is defined by standard 10—2O international electrode placement system;body surfaee location is 1o— cated in the crossing point of nasion-external occipital protuberance line and bilateral ear prefossette line,namely the center of a head Randon/seq Llellce! ̄el-lelation fseleotion bias) 定标准。3篇RCT研究结果之间 异质性比较无统计学意义(Jp= 0.39,/2=0%)。根据固定效应模型 进行Meta分析,结果显示试验组 &llocation COflC@ail3elIt(selection bias) Btir.:lil3g of palticipants and p {sonnel(pef3 ̄Olillarlce bias) BImdmg 0LItc0131 ass6san"l ̄nt(detection bias) h-lCOl13blete 0utc0m data cathition bias) Selective¨e olti31g(1ep0 r ̄J1)g bias) Othe r bias 与对照组的LEMS评分差异有统 计学意义0% 25% 5D% 75% 1 00% [WMD=4.40,95%CI (1.57,7.24),P=0.002]。表明高频 重复经颅磁刺激可显著提高不完 全性脊髓损伤患者的下肢运动评 分,改善下肢运动功能。 2.3.3 MAS评分比较 共有 4篇RCTH 对HF rTMS治疗后 MAS评分进行了比较,经异质性 豳Low risk ofbias 图2纳入研究的方法学质量评价 Fig.2 Methodological assessment of included studies Itandom sequence generation(selection bias):随机序列的产生(选择性偏倚);Allocation eon— cealment(selection bias):分配隐藏(选择性偏倚);Blinding ofparticipants and personnel(per— formance bias):研究参与耆与人员采用盲法(执行性偏倚);Blinding of outcome assessment (detection bias):结局测量的盲法(观察偏倚);Incomplete outcome data(attrition bias):结局数 据的完整性(失访偏倚);Selective reporting(reporting bias):选择性报告(报告偏倚);Other 检验,4项临床试验无统计学异质 性(P=0.13,2/=46%)。故采用吲定 效应模型进行合并效应分析,结 果显示HF rTMS治疗后,试验组 bias(其他偏倚);Lowrisk ofbias:低风险偏倚;Unclear risk ofbias:不确定风险偏倚:High risk ofbias:高风险偏倚 与对照组患者MAS评分差异无 统计学意义[WMD=~0.36,95%CI(-0.77,0.05),P_ 动障碍的AISA运动总评分优于对照组,表明HF 0.09;图5]。4篇文献中,Kumru等 和Benito等 。 rTMS对运动障碍的治疗具有一定的疗效。 刺激部位均为下肢运动皮质区,而另外两篇Ellaway 2.3.2 LEMS评分比较 试验组与对照组的下肢 运动评分(LEMS)比较见图4:共3个RCT[17-19], 高频重复经颅磁刺激治疗不完全性脊髓损伤患者运 等 和Kumru等 刺激部位为头顶正中位置。对文 69例患者运用LEMS作为评价治疗结局指标的判 Experimental Col ̄rol 献进一步行亚组分析,结果发现刺激下肢运动皮质 区时,2项临床试验无统汁学异质性(P=0.41,r= Mean DJfefellce Mean Diference Kumru 201 6 71 93 1 7 6 1 5 62 6g 21 28 I 6 1 2 0%g 24[-4 47.22 g5】 一 藩钰2009 Total《9s%c1)69 4 61 1 2 62 5 0 1 0 88 0%6 90I1 83.11 g7】 26 100.0%7.18 —1.941 .. 静 ◆ 图3 试验组与对照组ASIA运动总评分比较的森林图 Fig.3 Forest graph of ASIA motor score between experimental and control group 中国骨伤2018年1月第3l卷第1期 China J O ̄hop Trauma,Jan.2018,Vo1.31,No.1 ·51· 0%),固定效应模型Meta分析结果显示两组患者的 者10 m步行速度的提高优于对照组。 1)的比较实 MAS评分差异有统计学意义[WMD=一1.01,95%CI 2.3.5脊髓损伤步行指数Ⅱ(WISCI (一1.7l,一0.30),P=0.005;图5]。而刺激头顶正中部 验组与对照组的WISCIⅡ评分比较见图7:共4项临 15,17-19]选取WISCIⅡ作为评价治疗结局指标 位时,2项临床试验也无统计学异质性(P=0.92, = 床试验[的判定标准,但因潘钰等 的研究结果以治疗前后 SCI 11评分的变化来呈现,无法获得绝对值,故该 MAS评分差异无统计学意义[WMD=一0.02,95%CI WI(一0.53,O.49), =O.93;图5 l。 文献中的WISCIⅡ评分舍弃。余下3项临床试验研 0%),采用固定效应模型分析,结果显示两组患者的 2.3.4 l0MWT的比较 有3项临床试验 对 究结果之间无统计异质性(P=0.39, =0%)。故采用 HF rTMS治疗后两组的10MWT进行了比较,共计 0.13,F=50%)。采用固定效应模型进行合并效应分 固定效应模型进行Meta分析,结果显示两组患者的 SCI 11评分差异无统计学意义[WMD=一1.02,95% 69例患者,3项临床试验之间存在统计学异质性(P一 WICI(一3.23.1.19),P=0.37]。 rTMS治疗时的不良反应 析,结果显示两组患者的10 m步行速度比较差异有 2.4 HF 统计学意义[WMD=O.09,95%CI(0.01,0.16),P= 5篇文献均对患者在接受HF rTMS治疗时及治 0.03;图6]。表明经高频重复经颅磁刺激治疗后,患 Experimental Control 疗后出现的不良反应进行描述,在此,本研究对上述 Mean Difference Meal|Diference Benito 201 2 Kumru 201 6 Pan 2013 33 2 8 4 31 4 1 0 3 32 7 3 89 1 0 30 9 7 1 5 22 5 1 0 5 1 0 28 75 3 57 1 0 1 7 5% 1 6 1 5 0% 8 67 5% 2 30[-4 48.9明】8 90[1 58.1 6 22】 3 95f0 50.7 40J —— —— -—————一 ‘。’------■ --- 一 普 Total I95%CI) ● ● 一 ● … …一 …35 J ‘…… ●- 34 100.0%‘I J 4.40 I'.57,7.241 l I◆ ll 图4试验组与对照组LEMS评分比较的森林图 Fig.4 Forest graph of LEMS scorc between experimental and control group Experimental Control Mean D|lfereflce Mean Diference 1.3 2刺教下睦运动皮瞒区 Benito 201 2 Kumru 201 0 1 5 1 1 1 35 1 4 1 0 2 2 1 2 1 0 1 6 8% 一0 70卜1 71.0 31】 1 4 2 65 0 9 7 1 7 4% 1 30卜2 2g.-0 31】-Subtotal e95%cl} 24 17 34 2% 1,01[’131 -0.301 ———将_一 ●- Heterogeneiy:Chit =0 69.dr=1(P=0 41) 尸=0% Teslf0r overalI effect:Z=2 79(P=0 005) 1.3.3刺激头顶正中心 Kumru 201 6 Pan 201 3 Subtotal{95%Cl} 1 1 0 9 0 7 0 68 1 5 1 1 1 1 1 6 34 3%8 31 6%24 6 0 00[-0 71.0 71】.0 05[-0 79.0 69】O2《.谯53 0.49]— §———一 ——— 一.● 1 0 0 75 0 87 25 Hete rogeneity:Chi =0 01.dr=1(P=0 92): =0% Teslfor overalI effect:Z=0 09(P=0 93) Totall95%cf} 49 41 100 -0.3鑫l-0 77,0.0;51..' 图5试验组与对照组MAS评分比较的森林图 Fig.5 Forest graph of MAS SCOre between experimental and control group Experimental Control Mean Diference Mean Difference Benito 201 2 Kumru 201 6 0 4 O1 8 0 28 01 6 1 0 0 32 01 2 1 5 0 64 0 9 1 0 33 7%1 6 0 08}0 05.0 2” 一 卜_ 3 0%一0 36[-0 81.0 09】 Pan 201 3 0 44 01 3 1 0 0 33 0 08 8 63 3% 011【0 01.0 21】 瓣 Total I95%C1) …一 ….一… 35 …一… 34 100.0%0.09【0.01,0.16l _ I◆ 图6试验组与对照组IOMWT比较的森林图 Fig.6 Forest graph of 10MWT between experimental(real rTMS)and control group ·52· 中国骨伤2018年1月第3l卷第1期 China J Oahop Trauma.Jan.2018.Vo1.31.No.1 Experimental Control Mean Driterence Mean DilTerence 璺 丛 垃垒【 a£壁丝坠 嗵壁盟n 工 盎!丛壁璺 Q I煎鱼!1 缝l蛆邀 Ei 璺螬。璺 塾£! Ei 壁d,窭§竖£! Benito 201 2 Kumru 201 6 Pan 201 3 11 2 3 6 8 4 03 11 3 74 1 0 1 21 5 2 1 5 11 6 63 1 0 1 O 25 4 23 1 0 31.8%.0 90[-4.82.3 02】1 6 33 2%-3 00 6.84.0.84】8 35 0% 0 75}2.9g.4 4g】—————黼寸—一—————鼯———r ———— 错_——一Total《95%CI} 35 34 100.0%.1.02 I.3.23。1.191l ·—I—÷-- TestHete rfogeneior ove rtaly:Chil effect:Z =1 89.df=2(P=0 3g):l90(P=0_37) =0%图7试验组与对照组WISCIⅡ比较的森林图 Fig.7 Forest graph of WISC1Ⅱbetween experimental and control group 文献中出现的不良反应进行总结,以评估HF rTMS 的安全性,结果显示文献中报道的不良反应主要为 头痛和面部肌肉抽搐,且面部肌肉抽搐的合并发生 率高于头痛的合并发生率,分别为头痛:6.6%,面肌 抽搐:36.1%,见表3。 表3纳入文献中患者不良反应的发生情况 Tab.3 Summary of adverse effects of included literature 3讨论 3.1 HF rTMS改善脊髓损伤后运动功能的可能机制 3.1.1 HF rTMS可诱导皮质性抑制下调,提高运动 皮质及皮质下神经结构的兴奋性人体正常的运动 是中枢控制程序与反馈机制的动态交互作用,发生 在脊髓运动神经和脊髓上神经结构 ]。运动的驱 动、稳定与平稳以及运动的节律分别受不同的神经 结构控制。自发性运动需要皮质脊髓束的驱动,同时 伴随着皮质下结构(前庭脊髓束、网状脊髓束)的激 活以保证运动的稳定与平衡,而运动的节律则受中 枢模式发生器(central pattern generators,CPG)的调 控 。CPG是位于上腰髓可产生运动的神经细胞网 络,包含以适当的序列和强度激活不同神经元产生 运动模式的必要信息,CPG自身具有可塑性亦受上 位中枢的控制 ]。脊髓损伤时,以上维持运动的神经 结构在功能上或者组织学上可伴随着皮质脊髓束一 同受累27 ,使其功能受到抑制,而在运动功能的恢复 过程中,伴随着皮质的抑制作用(皮质性抑制)自然 下调,而这种皮质性抑制的下调反过来则可以提高 皮质对残存皮质脊髓束的驱动以促进不完全性脊髓 ———— 『_— — — — ——一。u [c 2 oufs ㈣洲 损伤后运动功能的恢复 。高频经颅磁刺激则可 诱导皮质性抑制下调,降低运动阈值,提高皮质兴奋 性,促进运动功能的恢复[29]o此外,脊髓损伤后,有 65%~78%的患者下肢出现痉挛状态[=Io],40%的患者因 为痉挛而导致疼痛、抽搐,严重影响夜间睡眠 ,HF rTMS增加皮质脊髓束的兴奋性另一个效应便是町 以降低H反射幅度,控制脊髓损伤引起的痉挛 ]。 3.1.2 rTMS可刺激皮质和损伤脊髓的可塑性,诱 导中枢神经系统发生功能重组脊髓损伤后,破坏 的神经元或其纤维虽难以再生,但残存的神经元及 神经纤维存在自发可塑性l3 (spontaneous plasticity, sP),活动依赖的可塑性 (activity—dependent plas. ticity,ADP)以及干预后可塑性(如经TMS干预)36]。 磁共振弥散张量成像(magnetic resonance—diffusion tensor imaging,MR—DTI)技术已证实在不完全性脊髓 损伤大鼠的脊髓内有残存完整的神经纤维,且组织 学也证实脊髓内存在未受损的神经元 瑚,为诱导 脊髓干预后可塑性提供客观的条件。脊髓的可塑性 是脊髓损伤恢复的重要机制之一[33-35],TMS不仅 以检测到脊髓或者皮质的可塑性,而且可以刺激并 修改这种可塑性口 。Han等口 应用TMS在胸髓损伤 患者的拇短展肌和第1背侧骨问肌记录到中枢传导 时问明显减慢,潜伏期明显延长,证实了脊髓损伤患 者的中枢神经系统存在功能重组。此外,采用功能性 磁共振成像技术(functional Magnetic Resonanee Imaging,fMRI)发现胸段完全性脊髓损伤患者的初 级皮质运动区(M1区)亦存在功能重组 ∞。诱导巾枢 功能重组则可以促进脊髓损伤患者的修复。类似于 脊髓的可塑性变化,脊髓的功能重组具有自发性以 及可诱导性。rTMS通过电磁波刺激皮质运动区产生 局部感应电流,进而诱导中枢神经系统发生功能重 组来促进脊髓损伤后运动功能的恢复。 3.1.3 HF rTMS可诱导产生长时程增强(tong—term potentiation,LTP) P是中枢神经系统中神经兀 与神经元之间信息传递的长时间增强效应,可由HF rTMS同步刺激突触前和突触后神经元而产生,是学 习和记忆功能变化的重要细胞分子机制之一(141 J。 中国骨伤2018年1月第31卷第1期 China J O ̄hop Trauma,Jan.2018,Vo1.31,No.1 ·53· Siebner等 报道在接受阈下刺激强度治疗的患者 21,概括了患者在接受帮助或使用辅助工具或矫形 中,HF rTMS可引起刺激局部葡萄糖代谢增加,说明 器后的步行能力,该指标的大小不反应患者在生活 SCIⅡ与患者的的肌力、步态、 受刺激区内的神经细胞活动增加,这可能间接证明 中性的高低。WI单独提高某一方面 HF rTMS可加强神经元与神经元之间信息传递。在 平衡、控制力等多方面因素相关,SCIⅡ评分的影响不明显,因此,对不完 治疗脊髓损伤方面,LTP效应具体的作用方式仍需 因素,对WI进一步研究。 全性脊髓损伤患者需给予多方面的联合治疗,联合 3.2 HF rTMS在改善脊髓损伤后运动功能的临床 治疗也是今后治疗不完全性脊髓损伤患者的趋势。 纳入研究的文献中,仅有2篇研究(Benito等口 ]和 疗效 目前,rTMS因具有无创、无痛、操作简单且安全 Kumru等_1 )的物理康复治疗涉及到步态训练,但在 rTMS治疗后,试验组的WISCIⅡ 可靠的优点,在脊髓损伤的治疗方面备受医学界的 原文献中,虽然HF 关注。然而,由于目前尚无法完成大样本、多中心的 RCTs,使其治疗脊髓损伤的临床疗效受到了一定的 质疑。本研究综合了多项RCTs的治疗效果,扩大了 样本量,减少了随机误差,因而获得的结论较为可靠。 本研究分别对评价运动功能恢复的指标ASIA 运动总评分、LEMS、MAS、10MWT和WISCIⅡ进行 了定量合成,研究发现经HF rTMS治疗后,患者的 ASIA运动总评分、LEMS、以及10MWT评分差异均 有统计学意义(P<O.05),与潘钰等 引、Benito等 、 Ellaway等 和Kumru等 的研究结果相一致,其作 用机制可能为上述机制中的其一或者多种机制的联 合;当刺激下肢运动皮质区时,两组患者的MAS评 分差异有统计学意义(见图5),与Kumru等n 的研 究结果一致。而当刺激头顶正中部位时,两组患者的 MAS评分差异没有统计学意义(见图5),与原始文 献Ellaway等 和Kumru等¨19 的结论相一致。亚组 分析的结果提示HF rTMS在改善下肢强直状态方 面与刺激部位有关,但在先前的报道中,Nielsen 等[42j ̄0激部位为胸段脊髓,Krause等 刺激部位 为L3/,L4腰神经根,而Kumru等 ]、Centonze等 和 Valle等 J贝0选择刺激的部位为初级皮质运动区,结 果发现MAS均有所改善,且Krause等 发现磁刺 激对痉挛状态的改善与刺激频率无关,而与刺激强 度有关,因此,这一结果需谨慎对待,仍需要进一步 的研究。经HF rTMS治疗后,运动能力及运动速度 得到了提高,但WISCIⅡ评分提高不显著。分析可能 原因是:(1)本研究中,纳入研究对象的病程试验组 与对照组分别是(5.99 ̄3.72)个月和(4.90 ̄3.56)个 月,尽管两组患者的病程差异无统计学意义(P= 0.11),但试验组的病程比对照组略长,病程偏长可 能影响步行能力的提高。Benito—Penalva等。邶 研究发 现,病程在6个月内的不完全性脊髓损伤患者经过 锻炼后,下肢运动能力的恢复明显好于病程为6-12 个月及>12个月的患者,且发现病程<3个月内与病 程>3个月相比较,步行训练后H反射显著提高,H 反射与WISCIⅡ的变化成正比;(2)WlSCiⅡ总分为 的评分比治疗前显著提高,但与对照组相比未发现 显著性差异,与本研究结果类似。 3.3 rTMS治疗脊髓损伤的不良反应及安全性 本研究总结了纳入文献中接受HF rTMS治疗 的患者不良反应的发生情况,61例患者中,有4例 (6.6%)发生了头痛,22例(36.1%)发生了面部肌肉 抽搐。总结发现,头痛的特点为:(1)均发生在患者前 1~2次接受rTMS治疗后;(2)头痛为一过性,无须治 疗可很快缓解。面部肌肉抽搐的特点为:(1)均发生 在初次接受rTMS治疗过程中,治疗结束后未再次出 现;(2)抽搐具有短暂性、程度较轻,无需干预。此外, 在Kumru等 的研究中,有8例患者主诉经过rTMS 治疗后,睡眠质量得到了提高,不间断睡眠时相延 长,此效应可能与痉挛的缓解、患者心理状态的改善 有关,但具体机制不明。目前尚无关于rTMS治疗睡 眠障碍的研究,因此,接受rTMS治疗可以改善患者 的睡眠质量,这一结论不可推广,尚需研究加以证 实,不过该附加作用的出现为睡眠障碍性疾病的治 疗提供了思路。关于rTMS治疗脊髓损伤的安全性 方面,本研究纳入的所有文献中,在治疗前后及过程 中均未出现不安全事件,再综合其他文献报道,结论 为:TMS治疗脊髓损伤是一种相对安全的治疗技术, 不管是高频还是低频均不会引起认知功能和组织形 态学变化,但长时程使用可导致电极发热,严重者引 起皮肤烧伤_49]。另外研究报道HF rTMS可诱发癫痫 发作 ],故癫痫患者应避免接受HF rTMS治疗。 rTMS的长期安全性目前尚不清楚,仍需要进一步的 临床随访研究。 3.4本研究的不足之处 本研究的局限性:(1)本系统评价纳入文献数量 较少,仅有5篇RCT,共103例不完全性脊髓损伤患 者,尤其缺少大样本量、多中心的RCTs。(2)纳入文 献的质量不一,存在着一定的偏倚。5篇RCT文献中 只有2篇介绍了随机分组的具体方法,且5项研究 中均未对分配隐藏方法具体说明,因此可产生选择 性偏倚;纳入研究中,有1项研究未明确说明是否采 ·54· 中国骨伤2018年1月第31卷第1期 China J Orthop Trauma,Jan.2018,Vo1.31,No.1 用盲法,另一项研究未采用盲法,且各项测量指标均 为评分,带有一定的主观性,因此可能对研究结果产 生一定的执行偏倚和测量偏倚;但所纳入的5项研 究均无失访偏倚与报告偏倚。(3)纳入文献中,有 2篇文献中采用了部分交叉,虽然也设定了洗脱期, 在接受第2阶段治疗时,难以保证患者身体、心里状 态处于试验第1阶段的相似状态,患者的身体、心里 状态可能也会对实验产生影响。(4)未能观测治疗的 长期效应,虽然有4篇文献对患者进行了随访观察, 但因随访观察的时间长短不一,无法进行合并效应 的分析。(5)虽然试验组都接受了≥5 Hz的HF rTMS 治疗,但刺激的频率、线圈的类型、刺激的实施方法 有略微区别,可能会对试验结果造成一定的影响。 (6)受语种的,本系统评价纳入的研究仅限于中 英文,未能对对目前文献进行更全面、更彻底的检 索,因此可能对本研究的结论产生影响。 综上所述,本研究虽有不足之处,但经过合并效 应分析后,结论与原始文献相一致,提示高频重复经 颅磁刺激治疗不完全性脊髓损伤后运动障碍具有一 定的临床疗效,能够提高不完全性脊髓损伤患者的 运动评分,改善患者下肢的痉挛状态,促进其运动障 碍的恢复,提高患者的运动能力。 参考文献 [1j张舵,贺西京.锂剂治疗脊髓损伤机制的研究进展[J].中国骨 伤,2015,28(7):679—682. 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