肺癌靶向治疗药物

肺癌靶向药物（靶点机制划分）

EGFR突变

EGFF又叫HER1或者ErbBI，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分 频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK）,从而导致细胞增殖，存活，转 移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替 尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是 面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（ afatinib ）和达克 替尼（ dacomitinib ）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。 回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增 加 EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是， 18-21 号外显子突变（最 常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出 大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的

18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变， 占总突变情况的 5%-10%。18 号 外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFFTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌 患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对 于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60% 。多项研究表明，对于初发的 敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR、无进展生 存期（PFS和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明， 对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于 EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的 6.5 个月。在其他随机研究中， 吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。 因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否 行 EGFRTKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFRTKI 耐受性良好。 EGFRTKI 常 见的副作用包括痤疮形式皮疹， 皮肤瘙痒和腹泻。 相比化疗， 很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患 者最终会出现耐药， 并最终导致肿瘤进展和死亡。 好消息是， 人们经过反复活检 已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。 比如，大约有 50% 的获得性耐药患 者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M变异。此外，MET扩增（5%、 HER-2 扩增（8% 、 PI3K 突变（5% 及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（ 18% 等也 是常见的耐药机制。 基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐 药的途径，女口 T790M、HER2 MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆 EGFRTKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达 的同时还能抑

45% 和 40%。另外

制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替 尼和达克替尼治疗一代 EGFRTKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。 一项随机研 究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安 慰剂相当。 另一项研究证明达克替尼也一样。 但在最新的指南中， 阿法替尼已被 推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFRTKI（CO-1686 和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究 表明， CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFRTKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期 非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和%。这些结果进一步证明了在 疾病 进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重组 EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个 基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白

EML4-ALK这种融合基

能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是 新发现的肺腺癌驱动基因。 ALK 基因重组并不多见， 仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺 癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。 约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突 变时，其他驱动基因往往不会发生变异。 ALK 抑制剂包括克唑替尼（ crizotinib ）、 色瑞替尼（ ceritinib ）和 alectinib 。在一项 III 期研究中，与化疗相比，克 唑替尼用于初治的 ALK基因突变的晚期 NSCLC患者，其0R（45% 74%和PFS （ 7 个月：10.9 个月）均有显著提高。在另一项 III 期研究中，克唑替尼用于 经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 7.7 个月：3 个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。 如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变）， ALK 拷贝 数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等。对耐药机制的理 解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于 初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的 患者的ORR分别为66%和55%。最近，美国药品食品管理局（FDA批准色瑞 替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌 患者。在另一项临床试验里，alectinib 治疗ALK阳性的初治患者，ORR可达 惊人的 93.5% 。

ROS1染色体易位

ROS1全称c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。

色体的易位可以激活 ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。 通常的病理类型为腺癌。 突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示， 克唑替 尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR达56%。

BRAFS因突变

BRAFS因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能 通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。只有 1%-3% 的非 小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。 BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更 常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib ）和威罗菲尼（vemurafenib ），他 们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。在1/11 期研究中，达拉菲尼用于 经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾 病控制率。 基于如此令人震惊的结果， FDA 授予达拉菲尼突破性疗法认定， 用于 既往接受过至少一次含铂化疗方案的 BRAF V600E 突变阳性的晚期非小细胞肺 癌患者。

MET过表达

MET是 一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归 密切相关， 酪氨酸激酶的过度激活， 导致其下游信号途径的激活， 最终导致细胞 的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 -间充质转化（EMT等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步 数据表明， 克唑替尼治疗 MET 过表达的非小细胞肺癌可有 33% 的反应率。 而对 于那些 MET 高度过表达的患者，反应率为 67%。

KRAS基因突变

KRAS是 RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞 死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有 KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复 发和转移几率。 腺癌、 吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。 目前并没有 治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物， 各大公司的研究重点也都集中在 KRAS的下游通路上，如MEK在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼 （ selumetinib ）联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化 疗相比， 其 ORR（37%：0%）、 PFS（ 5.3 个月：2.1 个月）、 OS（ 9.4 个月：5.2 个 月）均有了长足的进步。

HER-2基因突变

HER-2（又名ErbB2 ）和EGFR 一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。 HER-2 是一个增殖驱动，它在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变。在 NSCLC中, HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35% HER-2突变占 1%-2%大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患 者。虽然在乳腺癌中， HER-2 抑制剂（如曲妥珠单抗、 帕托珠单抗和拉帕替尼等） 对于 HER-2 阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化 疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统 计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 HER-2 阳性非小细胞肺癌患者 的研究在进行，我们只能拭目以待。

RET易 位

RET基因可以与CCDC6 KIF5B，NCOA4和 TRIM33等易位融合。这种现象 可以在 1% 的腺癌患者中发生。 但对于年轻的， 不吸烟的患者来说， 概率可以提 升到 7%-17%。卡博替尼（ cabozantinib ）、凡德他尼（ vandetanib ）、舒尼替 尼（ sunitinib ）和普纳替尼（ ponatinib ）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用 于 RET 阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进 行当中。另外，瑞戈非尼（ regorafenib ）和 lenvatinib 也是 RET 抑制剂。

NTRK1（神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因融合

NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA，从而促进细胞分 化。MRRIP-NTRK及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改 变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有 3% 的没有其他已知癌基因突变的 NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验 阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼（lestaurtinib

FGFR1（成纤维生长因子受体1 ）扩增

FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。 13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史

危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。 用 FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。 初步研究的数据表明， 用 BGJ398 (一种广泛的 FGFR 抑制剂)来治疗 FGFR1 阳性的肺鳞癌，反应率为 11.7%。

。

FGFR1

）

DDR2(盘状死亡受体2 )基因突变

DDR2是 一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它 能促进细胞迁移、增殖和存活。 4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现 DDR2 突变。 达沙替尼( dasatinib )是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白 血病。最新研究发现， 达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血 病有效。而达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。

PI3K信号通路异常

PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。

PI3

KCA和AKT1基因功能的

放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。据报道，PI3KCA扩 增和突变分别占非小细胞肺癌的 37% 和 9%。 PI3KCA 突变是肺鳞状细胞癌的不 良预后因素。PI3KCA抑制剂Buparlisib ( BKM120、GDC-0941台疗晚期转移性 非小细胞癌症已进入 II 期临床试验。

重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF单克隆抗体

贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF 单克隆抗体。它能与VEG受体1和受体2特异性结合，阻碍VEG生物活性形式产生， 进而抑制肿瘤血管生成。其最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓症、鼻出 血，最严重的不良反应是肿瘤相关性出血，如咯血和呕血。研究显示，鳞型细胞 癌最易发生严重出血。

最近一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心川期临床试验 结果已公布，878例晚期NSCL(不含鳞癌)患者入组，在卡铂+紫杉醇治疗基础 上联合贝伐单抗或安慰剂台疗组的中位生存期分别是 12.5个月和10.2个月，缓解 率分别为27唏口 10%(P值均＜0.001 )。最严重的不良事件是肺部致命性大出血， 发生率为1.2%。本研究结果可能改变目前NSCL一线治疗的标准方案，意义深远， 因而引起广泛关注。

另一项U期临床研究中，Herbst等报告了 40例治疗后复发的NSCL病人接受 厄洛替尼联合贝伐单抗的研究结果， 8例( 20%)部分缓解，

26例( 65%)疾病稳

定，中位生存期 12.6个月，无疾病进展生存期 6.2个月。这项研究提

EC

示，贝伐单 抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期

NS

效，但需更大样本的临床研究进一步证实。 本研究也是两种靶向药物联合应用在 肺癌中的首个成功报道。

雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种完全的人源性单克隆抗体，主要用 于治疗实体瘤。它是一种血管内皮生长因子

2(VEG

FR)的抑制剂，可特异性

地与受体结合并阻止受体活化。最初 Ramucirumab被

美国FDA批准用于治

疗 胃癌 ，可单独或与紫杉醇联合应用。后来被扩大 Ramucirumab(Cyramza, 礼来)的适应证，用于治疗转移性非小细胞肺癌 (N

SCLC)。

一项大宗的国际多中心川期临床研究 (REVEL研

究)，这项研究纳入了 6

大洲26个国家共1253例非鳞癌和鳞癌 NSCLC患者。该研究对比Ramucirumab 联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛用于治疗既往经铂类为基础的化疗后 疾病局部进展或远处转移的 NSCLC患者的疗效。结果

显示，Ramucirumab组

OS较安慰剂组延长 1.4个月。Ramucirumab组的中位 OS和PFS均优于安慰 剂组，中位 OS分别为10.5个月vs 9.1个月(HR=0.857, P=0.0235)，中位 PFS分别为 4.5 个月 vs 3.0 个月(HR=0.762, P<0.0001)

的治疗总体反应率仍较高 (23% vs 14%, P<0.0001) 。根据研究的数据分析 显示， Ramucirumab 组较安慰剂组最常见的 3 级以上不良反应包括中性粒细 胞下降 (48.8% vs 39.8%) 、粒缺性发热 (15.9% vs 10.0%) 、乏力 (14.0% vs 1 0.5%) 、白细胞下降 (13.7% vs 12.5%) 和高血压 (5.6% vs 2.1%)

Ramucirumab 组和安慰剂组 5 级不良事件相似 (5.4% vs 5.8%) 。 Ramucirumab 组的患者较安慰剂组出现更多流血 /出血事件 (28.9% vs 15.2%) ，但 3级以 上此类事件的发生率两组类似 (2.4% vs 2.3%)

。

。Ramuciru