抗血小板药物治疗的的药学监护

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抗血小板药物治疗的药学监护 张石革

(北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院药剂科,北京100035) 【摘要】目的:抗血小板药物围绕血栓形成机制,对血小板聚集各个环节形成抑制而成为对抗血栓的一线

用药,受到临床医师和患者的青睐,本文总结抗血小板药的临床应用评价和监护要点.方法:采用国内,外

文献综述方法.结果与结论:在大量的临床研究中,抗血小板药显示了良好效果,各种临床结果已被多项

循证医学系统研究所证实,但其用药风险和不良反应较大,使得药学监护和抗凝药合理安全应用尤显重要.

【关键词】抗血小板药;环氧合酶抑制剂;血栓;药学监护;合理用药 PharmaceuticalCareduringAntiplateletTherapies

ZhangShige(PharmacyDepartmentoftheFourthClinicalMedicalCollegeofBeijingUniversity,BeijingJishuitan Hospital,Bering100035,China)

ABSTRACT0bjective:Tosummarizetheevaluationofclinicalapplicationofa

ntiplateletdrugsandthecritical

pointsofpharmaceuticalcaresoastoprovidereferenceforimprovingtheclinicalpharmaceuticalcare.Methods:To

collectmedicaldatabyliteraturereviewbothathomeandabroad.ResultsandConclusion:Antiplateletdrugswere

provedgoodinefficacybyindication-basedmedicalstudiesandtheresultsofclinicaltrialswereconfirmedby

clinicalsystematicresearchesusingmultipleevidence-basedmethodology.Astherewerepotentialrisksinuseof

antiplateletdrugsandrelativelymoreadversedrugreactions,thepharmaceuticalcareandrationaluseof

anticoagulantdrugswerebecomingmoreimportant.

KEYWORDSAntiplateletDrug;CyclooxygenaseInhibitor;Thrombosis;PharmaceuticalCare;RationalDrugUse

血小板(Platelet,PLT)是骨髓中成熟细胞巨核细胞胞 浆脱落的结构,每日产生的数量相当于每升血液中增加 35×10个,其寿命为7～14d.血小板计数明显减少,可 致出血;但血小板计数过度增多,激活和聚集性增加,形 态和功能方面改变,可致血栓性和动脉粥样硬化等疾病. 在动脉壁不平滑(损伤,管腔狭窄,闭塞,痉挛),动脉粥样 硬化不稳定斑块破裂基础上的血小板黏附或聚集,是血栓 形成而致心肌梗死,心房纤颤,肺栓塞,缺血性脑卒中等

缺血事件的始动因素.为此,对抗血栓治疗的首要原则是 对抗血小板凝集,减少血小板活化,聚集后所形成的血栓 骨架.

1抗血小板药的作用类别与机制

抗血小板药(Antiplateletagent)通过抑SUed,板的各种 4

功能,活化和聚集而发挥作用,用于防治血栓性疾病.作 用类别主要包括:

1.1环氧酶抑制剂(Cyclooxygenaseinhibitor)

阿司匹林可抑制血小板环氧酶,阻止血小板合成的前 列腺素(PGI)及血栓素的释放,从而具有强烈的抗血小板 聚集作用.用于血小板增多,血液呈高凝状态或血栓疾病 的一,二级预防….

1.2二磷酸腺苷受体拮抗剂(Adenosinediphosphaterecep— totantagonists)

二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内的高密度颗 粒内,当血小板发生凝聚反应时被释放,通过血小板膜上 的ADP受体对血小板的形状以及生物学行为产生影响, 进一步加速血小板的凝聚过程.血小板膜上ADP受体有 3种,即P2Y1,P2Y12和P2X1.P2Y1存在于血小板和血管

作者简介:张石革,男,主任药师.研究方向:临床药学.E—mail:*****************

内皮细胞,而P2Y12仅存在于血小板膜上,因此,P2YI2 拮抗剂可抑制血小板聚集而不影响ADP介导的血管反 应.目前,临床使用的P2Y12拮抗剂有噻氯匹定,氯吡格 雷,阿那格雷,普拉格雷,替拉格雷和西洛他唑. 噻氯匹定和氯吡格雷对ADP尤其是内源性ADP释 放诱导的血小板I相和Ⅱ相聚集均有特异的强力抑制作 用,且为不可逆反应,对其他血小板诱导剂所引起的血小 板聚集也有抑制作用.噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板 GPUb/Ⅲa受体纤维蛋白原结合部位的暴露,从而降低血 小板的聚集性.同时,能降低血小板黏附性,延长出血时 间,对血液凝固和纤溶活性无影响.噻氯匹定抑制血小板 的作用在服药后24～48h才能显现,因此需要迅速抗血 小板作用时,噻氯匹定是无效的.但氯吡格雷服后起效 快,服后3h血药浓度即可达血浆峰值.

普拉格雷为第3代抗血小板药兼血液稀释剂,为一种 前药,在体内经过代谢后形成活性分子与血小板P2Y12 受体结合而发挥抗血小板聚集的活性,起效快,活性代谢 物达峰时间仅30min[,单剂量60mg顿服1h后对血小 板聚集抑制率(IPA)达80%.用于预防动脉粥样硬化的血 栓事件,包括急性冠脉综合征(ACS),不稳定型心绞痛 (Unstableangina),非sT段抬高的心肌梗死(NSTEMI), ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和经皮冠脉介入术(PCI).

其他特异性P2Y12的二磷酸腺苷受体拮抗剂包括替 格雷洛(Ticagrelor)和坎格雷洛(Cangrelor),正处于Ⅱ期临 床研究,替格雷洛作用独特且可逆,1日需服2次,且可引 起呼吸困难等不良反应.

1.3整合素受体阻断剂(Plateletintegrinreceptorblocker) 或血小板膜糖蛋白受体(GPI/b/HIa)拮抗剂(Blood plateletglocoproteinGPIIb/IHareceptorinhibitor) 血小板膜上的整合素受体具有多态性,分为仅ⅡB,, o【:B,仪p,p,Or.等亚型,依赖于血小板整合素构象变 化细胞信号双向跨膜传递,对血小板的活化,黏附,聚集, 释放过程发挥重要的调节作用.其中,dⅡB,即GPIIb/11Ia 受体阻断剂为最重要的整合素受体,与血小板聚集,血栓 形成的机制密切相关.Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后 共同途径.GPⅡb/11Ia受体桔抗剂抑制纤维蛋白原与血小 板膜表面受体GPIIb/HIa的结合而发挥作用.受体GPII b/111a被阻断,阻碍血小板相互结合并聚集成团,即阻断血 小板聚集的最后共同通路【3J,抑制多种途径诱导血小板的 聚集.与任何血小板聚集抑制剂,溶栓剂及导致低凝血酶 原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险.目 ChinaLicensedPharmacistJan.2012,Vo1.9No.1

前临床上应用的GPIIb/HIa拮抗剂可分为3类:单克隆抗 体如阿昔单抗(Abciximab);非肽类抑制剂有替罗非班

(Tirofiban),拉米非班(Lamifiban);合成肽类抑制剂如依 替巴肽(Eptifibatide)等【4】.阿昔单抗系基因工程技术制备 重组鼠一人嵌和抗体,可阻断GPIIb/IIIa受体和抑制血小板 聚集.

1.4磷酸二脂酶抑制剂(Phosphodiesteraseinhibitor) 双嘧达莫(潘生丁,Dipyfidamole)可通过激活血小板 环磷腺苷(cAMP)如腺苷,前列腺素,或抑制磷酸二酯酶 对cAMP的降解作用,使血小板内cAMP浓度升高而产生 抗血小板作用.双嘧达莫仅作为辅助抗血小板药,价格便 宜,常与阿司匹林联合应用.

1.5血小板腺苷环化酶刺激剂(Adenosinecyclasestimulant) 主要激活腺苷环化酶的水平,抑制血小板的聚集,药物 有肌苷,前列环素,依洛前列素和西卡前列素. 1.6血栓烷合成酶抑制剂(Thromboxaneinhibitor) 奥扎格雷钠(Ozagrelsodium)可选择性抑制血栓烷合 成酶,抑制血栓烷A2(TXA2)的产生和促进前列腺素(PGI:) 的产生,改善两者之间的平衡,抑制血小板的聚集和减轻 血管痉挛,改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍. 目前,临床常用的抗血小板药具有局限性,主要表现 为:①抗血小板作用需进一步增强;抑制血小板聚集达 50%以上持续时间延长,抗血小板药及活性代谢物在血浆 达峰时间宜快,增加IPA.②抗血小板药的有效活性代谢

物达到血浆有效药物的稳态浓度尚需数日,不适于急性血 栓治疗.③抗血小板药具有严重的不良反应,与出血成为 一

对天生的矛盾,因此,药品不良反应宜更小,尤其是降 低出血和消化道黏膜损伤的风险;同时药物间的相互作用 宜少.

2抗血小板药临床应用的简评

抗血小板药在ACS,急性心肌梗死(AMI),缺血性脑 卒中,短暂性脑缺血发作(TIA),PCI及外周动脉病的一, 二级预防中,具有不可替代的,举足轻重的作用.国际上 有关抗血小板药的循证医学的随机,双盲,多中心随机临 床试验(RCT)非常之多,包括CERU,PCI.CURE,CLAS. SICS,CHARISMA,CREDIO,ARMYDA,ESPS.2,MATCH, TASS,ESPRIT,CAPRIE等在心脑血管系统病的一些大型 RCT,证实抗血小板药在预防心血管事件,外周动脉病变 有确切效果.

虽然阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面均有效,但 5

中陶执药师?专家论坛

两者均有潜在严重不良反应.氯吡格雷在药效和安全性上 均优于上述两药,对不能耐受阿司匹林,糖尿病,高胆固 醇血症和以前进行过心脏手术者,应用氯吡格雷安全有

效,对有不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死者,无论是否 进行过PCI,氯吡格雷都可有效减少危险[5]. 一

项名为COMMIT/CCS.2试验在中国的1250家医 院进行,时间跨度约6年.入选的中国心脏病患者45652 例,于起病24h内随机接受氯吡格雷(75mg/d)或安慰 剂,平均治疗16d.主要终点为4周内住院死亡,再发心 肌梗死等指标.与安慰剂组相比,氯吡格雷治疗组主要终 点事件减少9%(2P=O.002),住院死亡率减少7%(2P= O.03),未见有严重出血,脑出血或需输血的大出血病例的 增加.同样一项时间跨度为6年的RCT在北美进行, 2116例心血管外(外周动脉病变,脑血管病变者)病变者 (ECVD)长期应用氯吡格雷,观察终点为1年的死亡率,心 肌梗死,心血管事件等.结果长期应用氯吡格雷进行干 预的ECVD者终点事件发生的相关危险减少47.9%(95%CI= 一

4.2%~73.9%),而非用药者减少18.2%(95%CI=一10.5% ～ 39.5%)[6].

美国学者报道TRITON.TIMI38的试验结果,试验比 较普拉格雷和氯吡格雷用于13608例ACS实施PCI患者 的疗效和安全性.结果显示,普拉格雷(n:6913)组有效

性终点事件(心源性死亡,非致死性心肌梗死,卒中等)发 生率均低于氯吡格雷(n=6795)组(9.9%vs.12.2%, 95%CI=0.73～0.90,P<0.01)[7],支架栓塞率分别为 2.5%和3.7%,紧急靶血管再通率分别为1.1%和2.4%.这 种差异在术后3d即出现并持续至整个随访期,证实强化 抑制ADP诱导的血小板激活和聚集确实可进一步减少临 床缺血事件的假设.

3抗血小板药治疗的药学监护

3.1监护抗血小板药所致出血和消化性溃疡 阿司匹林是ACS等患者长期抗血小板治疗的基石, 包括一,二级预防.但研究表明,阿司匹林可使消化道黏 膜损伤的危险增加2～4倍.其风险缘于阿司匹林的不 良反应,抑制环氧酶,抑制内源PGI合成,使PGI失去对 胃肠黏膜保护作用,致黏膜一碳酸氢盐屏障功能减退,更 易受到传统危险因素(胃酸,蛋白酶,胆盐)的侵害或穿透 胃黏膜上皮细胞膜,破坏黏膜屏障而致消化性溃疡;同时 阿司匹林可破坏黏膜屏障,直接损伤胃黏膜,减少内皮细 胞增生,减少溃疡床血管形成和肉芽组织生长,延迟溃疡 6

的愈合.此外,阿司匹林尚抑制TXA:,抑制肝凝血酶原合 成;氯吡格雷抑制ADP,抑制血小板聚集而致出血反应. 当阿司匹林与氯吡格雷合用时,消化道出血发生率明

显高于单药治疗.对老年患者PCI术后双重抗血小板药治 疗的3个月随访发现,90%的患者至少存在1种消化道损 伤.即使小剂量阿司匹林也可致消化道黏膜损伤,其所致 的上,下消化道损伤的比例为21:1.

阿司匹林导致消化道损伤随患者年龄和剂量增加而 明显增加,服药后1～l2个月为消化道损伤的高发阶段, 合并幽门螺旋杆菌(rip)感染和联合用药者更危险.为减 少抗血小板药所致的消化道黏膜损伤,应注意识别高危人 群(高龄,有溃疡,出血病史,np感染者,联合应用抗血小 板药,抗凝血药,非甾体抗炎药,糖皮质激素治疗者),长 期应用抗血小板药阿司匹林,氯吡格雷与华法林时,应将 剂量调至最低:阿司匹林75～100mg/d,氯吡格雷75 mg/d,监测国际标准化比值(INR)目标值为2.0左右[8】.或 同时联合服用胃黏膜保护剂硫糖铝(每日空腹时咀嚼4 片),米索前列醇,雷尼替丁,可有效预防胃肠溃疡,出血 和损伤.

3.2精细抉择阿司匹林的最佳剂量

阿司匹林不同剂型发生消化性溃疡及消化道出血危 险几无差异,但与剂量密切相关,75,150,325和500medal 所致溃疡与出血的危险系数(RR)分别为1.9,2.2,5.8 和7.0. 一

项纳入287项研究的荟萃分析显示:阿司匹林 75mg/d,心血管事件下降比例不足15%,75～150mg/a 下降32%,为最大疗效,150～325mg/d下降不及25%t. 《中国国家处方集》规定,阿司匹林对ACS如心肌梗死,不 稳定型心绞痛,缺血性脑卒中,TIA等,若无禁忌证,应尽 快给予150～300mg/d,1～7d后改为75～150medd, 长期服用.对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中者均应长 期服用100megd(75～150medd)作为二级预防.冠状动 脉支架置入术前1日起口服150～300mg/a,1～6月 (置入裸支架者1个月,药物支架3～6月)后75~150mg/dt】. 阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用,药效高,体 内排泄和消除慢;而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4h才 达血浆药物峰值,如上午服用则不能起到最佳抗血小板作 用.且18～24时是人体新血小板生成的主要时段,晚餐后 30～60min是服用最佳时间.

3.3权衡抗血小板药单药或双药治疗的利弊 氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用对血小板 的抑制作用增强.用于NSTEMI,合用可减少心血管事件, 首先给予氯吡格雷300mg负荷量,继之75mg/d,连续 服用9～12个月.NSTEMI时氯吡格雷75mg/d与阿司 匹林联用4周.PC1支架置入术前给予氯吡格雷负荷量 300mg,继之75mg/d,置入裸金属支架者至少服用4周,置

入药物洗脱支架者至少服用1年(与阿司匹林联用).但 联合应用,不良反应高于单药,出血风险也增加. 2006年一项研究纳入15603例≥45岁心脑血管事 件高危患者,随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林 75～162mg/d,氯吡格雷75mg/d;n=7802)及单用阿 司匹林组(75～162mg/d,n=7801),随访期28个月.主 要观察终点为心肌梗死,脑卒中,心血管死亡,因不稳定 型心绞痛,TIA,血管成形术导致的住院率;次要观察终点 为严重出血,中度出血,颅内出血等.结果两组的疗效无 显着差异,主要终点的累计发生率分别为7.2%和7.2% (RR=O.9,P=0.22);但严重和中度出血在氯吡格雷+阿 司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)…].在心血 管疾病一级预防上,单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林 几无差异;在心血管疾病二级预防上,在阿司匹林基础 上+氯吡格雷是否带来净效益,尚需进一步研究.但在致 中度出血几率上,氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司 匹林组.因此,对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合 治疗,对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替 代,但应监测严重出血事件的危险.

3.4警惕潜在的相互作用可抵销氯吡格雷对心血管的保 护作用

综上所述,阿司匹林,氯吡格雷等抗血小板药的主要

不良反应是诱发胃灼热,胃肠黏膜溃疡和出血.为最大限 度地减少上述不良反应,2007年美国心脏病学会/美国心 脏协会(ACC/AHA)发表的指南推荐,既往有消化道出血 病史者,在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林联合应用时, 应加用质子泵抑制剂(PPI)以降低再出血的风险.遵此指 南,大多ACS患者或行PCI患者,尤其是在实施双药治疗 (阿司匹林+氯吡格雷)者,均常规合用奥美拉唑等PPI.然 而,美国FDA根据多个临床报告,于2009年1月发出警 告,提示PPI可抑制氯吡格雷转化为活性产物】抵销氯 吡格雷的心血管保护作用,显着增加心血管不良事件及 其再住院率[13】;并于2009年5月要求企业修改说明书,强 调要谨慎并用PPI与氯吡格雷,必要时可改用H:受体阻 滞剂雷尼替丁,法莫替丁(不可用西咪替丁,因其为 CYP2C19抑制剂),或胃黏膜保护剂米索前列醇,硫糖铝, ChinaLicensedPharmacistJan.2012,Vo1.9No.1

或对CYP2C19影响较小的PPI雷贝拉唑和泮托拉唑.目 前的结论可归纳如下:①氯吡格雷为前药.②氯吡格雷在 体内分两步代谢,均经CYP2C19,约2%的活性成分与血 小板P2Y12受体结合,发挥抗血小板作用,即使受到极小 干扰,均能影响疗效和导致心血管不良事件『l4].③奥美 拉唑既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19强抑制剂, 与氯吡格雷同服,可抑制其转换为活性代谢物,不能拮抗

血小板聚集而阻止血栓.④CYP2C19具多态性(25个),常 见CYP2C192,CYP2Cl93和CYP2C1917,约50%中国 人,34%黑人,25%白人携带至少一种功能降低的 CYP2C19”2等位基因,他们均为慢代谢者,可与抗血小板 药相互竞争CYP2C19,降低疗效,增加心血管不良事件和 卒中的风险【15】. 一

项研究纳入l524例PCI患者,均在PCI后给予氯 吡格雷负荷剂量600mg,再按标准给药(氯吡格雷75mg/d, 阿司匹林100mg/次,1日2次),连续30d.结果证实, CYP2C19”17等位基因携带者与血小板聚集值(尸< 0.001)和出血的发生率=0.0O6)相关,CYP2C19”17 等位基因携带者,可显着增加出血风险『16].对此,临床观 察显示(15353例):氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏 突发事件及病死率(增加5O%).所以,应注意对患者综合 评估收益与风险的利弊(氯吡格雷+奥美拉唑,兰索拉 唑,泮托拉唑,埃索美拉唑均经CYP2C19,CYP3A4代谢, 相互竞争酶代谢而致抗血小板药疗效降低,易出现心脏突 发事件).因此,应用抗血小板药物期间应权衡心血管和 出血事件的利弊,合理应用,药师应采用下列监护策略: ①应用氯吡格雷时慎用PPI,必要时改用对CYP2C19影响 较小的雷贝拉唑,雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇,

硫糖铝.②两种药宜间隔2个血浆半衰期服用,或晨服氯吡 格雷,睡前服用PPIt”].③选用不经CYP2C19代谢,几不受 PPI影响的噻吩吡啶类新药普拉格雷或替格雷洛替代[18】. 3.5应用抗血小板药时应注意监测出血

长期应用抗血小板药者均应注意出血危险,监测治疗 时有无黑便,定期行便潜血,血常规检查.

①对阿司匹林所致的溃疡,出血患者,不建议氯吡格 雷替代治疗,建议给予阿司匹林联合PPI治疗.②阿司匹 林并非人人皆宜,慎用于上述高危人群.③对肾功能明显 障碍者应定期检查肾功能.同时于用药期间应注意监测异 常出血情况.④与任何血小板聚集抑制剂,溶栓剂及导致 低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血 的危险【19].⑤用药期间应定期监测血象,最初3个月内每 7

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2周1次,一旦出现白细胞或血小板计数下降应即停药, 并继续监测至恢复正常.服药期间若患者受伤且有致继发 性出血的危险时,应暂停服药.

3.6择期手术者需权衡抗血小板药的应用

长期服用抗血小板药对择期手术者应注意出血和凝 血的利弊权衡,一旦失误会致大出血,因此应注意监护: ①抗血小板药的药效与血药浓度无关,其作用时间与血小

板存活半衰期(7d)有关,因此,对择期手术者,且无需抗 血小板治疗者,应于术前1周停用抗血小板药,否则易 致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成.②对由创 伤,手术和其他病理情况而致的出血危险增加禁用抗血小 板药,以减少患者的出血量.③严重的肝功能损害患者, 由于凝血因子合成障碍,往往增加出血的危险,不宣使 用.对过敏者,血友病或其他出血性疾病,凝血障碍或活 动性病理性出血,有血小板减少,白细胞减少或粒细胞减 少病史,再生障碍性贫血时禁用.盈 参考文献:

[1】Rulands.Safetyofclopidogrelandaspirinforstrokeprevention: implicationsoftheCHARISMAtrial[J].DrugSaf,2008,31(6): 449.458.

[2]FaridNA,KuriharaA,SA,WrightonSA.Metablismanddisposi? tionofthethienopyridineantiplateletdrugsticlopidine,clopido— grel,andprasugrelinhumans[J].JClinPharm,2010,50 (2):126.142.

[3]SetoAC,KenyonK,WittkowskyAK.Discrepanciesinidentifica— tionofmajorbleedingeventsinpatientstakingwarfarin[J].Phar- macotherapy.2008,28(9):1098—1112.

[4】BiondiZoccaiGG,ValgimigliM,SheibanI,eta1.Arandomized trialcomparingeptifibatidevsplaceboinpatientswithdiffuse

coronaryarterydiseaseundergoingdrug—elutingstentimplanta- tion:designofthe1NtegrilinplusSTentingtoAvoidmyocardial NecrosisTrial[J].JCardiovascMed(Hagerstown),2008,9(9): 957.962.

[5]Orford儿,FasseasP,MelbyS,eta1.Safetyandefficacyofas— pirin,clopidogrel,andwarfarinaftercoronarystentplacementin patients,vithallindicationforanticoagulation【J].AmHeartJ, 2004,147(3):463—467.

[6]MukherjeeD,TopolEJ,MolitemoDJ,eta1.Extracardiacvascu— lardiseaseandeffectivenessofsustainedclopidogreltreatment[J]. Hcart,2006,92(1):49—51.

[7JWiviottSD,BraunwaldE,MccabeCH,eta1.Prasugrelversus 8 [8] [9] 【l0] [12】 [13] 【14】 [15] [16] [17]

【18] [19】 [20】

clopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes,forthe TRITON—TIMI38ininvestigators[J].NEnglJMed,2007,357 (2O):2001.20l5.

HermosilloAJ,SpinierSA.Aspirin,clopidogrel,andwarfarin:is thecombinationappropriateandeffectiveorinappropriateandtoo dangerous?[J].AnnPharmacother,2008,42(6):790—805. Antithrombitictrialistscollaboration.Collaborativemeta—analysis ofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionof death,myocardialinfarction,andstrokeinhi【ghriskpatients[J]. BMJ,2002,324(7329):71.76.

中国国家处方集编委会.中国国家处方集【M】.北京:人民军 医出版社,2010:36.37.

BhaaDL,FoxKA,HackeW,eta1.ClopidogrelandAspirinver- susAspirinAloneforthePreventionofAtherothromboticEvents [J]_NEnglJMed,2006,3(16):1706-1717.

ColletJP,HulotJS,PenaA,eta1.CytochromeP4502C19poly- morphisminyoungpatientstreatedwithclopidogrelaftermy- ocardialinfarction:acohortstudy[J】.Lancet,2009,373(9600): 309.3l4.

SimonT,VerstuyfiC,Mary—KrauseM,eta1.Genetidetermi— nantsofresponsetoclopidogrelandcardiovascularevents[J].N EnglJMed,2009,360(4):363—368.

SteinhublSR.Genotyping,clopidogrelmetabolism,andthe searchforthetherapeuticwindowofthienopyridines[J].Circula- tion,20l0,12l(4):481—483.

HolmesDRJr,DehmerGJ,KaulS,eta1.ACCF/AHAclopido— grelclinicalalert:approachestotheFDA”boxedwarning”:a reportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundationTask ForceonclinicalexpertconsensusdocumentsandtheAmerican HeartAssociationendorsedbytheSocietyforCardiovascular AngiographyandInterventionsandtheSocietyofThoracicSur- geons[J].JAmCoilCardiol,2010,56(4):321-341. SibbingD,KochW,GebhardD,eta1.Cytochrome2C1917 allelicvariant,plateletaggregation,bleedingevents,andstent thrombosisinclopidogrel?treatedpatientswithcoronarystent placement[J].Circulation,2010,12l(4):512-5l8.

LaineL,HennekensC.Protonpumpinhibitorandclopidogrel interaction:factorfiction?[J】.AmJGastroenterol,2010,105 (1):34—41.

孙忠实.抗血小板药在心血管事件的利弊权衡[J】.中国医院 用药评价与分析杂志,2009,9(7):485—488.

SetoAC,KenyonK,WittkowskyAK.Discrepanciesinidentifi— cationofmajorbleedingeventsinpatientstakingwarfarin[J]. Pharmacotherapy,2008,28(91:1098一l102.

张石革.药学监护常见问题解答[M].北京:中国化学工业出 版社,2010:51.52. (收稿日期:2011-06—29)